使用纳米颗粒治疗结直肠癌的新方法;简要回顾

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1 伊朗马什哈德,马什哈德大学医学院医学遗传系

2 马什哈德医科大学医学院医学物理系,伊朗马什哈德

3 马什哈德医科大学医学院现代科学与技术系,伊朗马什哈德

4 马什哈德医科大学医学院医学生物技术系,伊朗马什哈德

5 英国阿伯丁森林公园,阿伯丁大学医学院,应用医学系。

抽象

近年来,作为一种新的有望用于治疗癌症的材料,纳米颗粒已成为研究重点。尽管有许多用于癌症治疗的化学治疗药物可供使用,但它们潜在的毒性是人们关注的主要问题。另一方面,尚未发现常规化学疗法在结直肠癌(CRC)中非常有效,因为药物分子未以有效浓度到达靶位。癌症治疗中的主要挑战是在不损害正常组织的情况下破坏肿瘤细胞。为了克服这个问题,科学家正在尝试使用纳米粒子直接靶向癌细胞,以进行更有效的治疗并降低毒性。已经开发出不同的纳米颗粒,例如:脂质体,聚合物纳米颗粒,树状聚合物和二氧化硅,以携带多种抗癌剂,包括:细胞毒性药物,化学调节剂,siRNA和抗血管生成剂。这篇评论讨论了结肠癌的各种治疗方法以及促进靶向癌细胞的纳米颗粒的潜在用途。还强调了CRC管理中新治疗策略的前景。

关键词


介绍

结直肠癌(CRC)是美国导致癌症死亡的第三大原因,也是世界上第三种被广泛诊断的癌症[1]。 CRC的生存在很大程度上取决于疾病的阶段,通常从在局部阶段发现的癌症的90%5年生存率到被诊断为远处转移癌的人的10%不等。诊断阶段越早,生存的机会就越高[2]。当前,有许多用于CRC的疗法,包括手术,化学疗法和放射疗法。然而,由于药物以无效浓度到达靶位点,因此这些程序不是很有效。但是,较高的剂量可能导致不良反应[3]。至少一维尺寸小于100 nm的纳米颗粒在药物输送和临床治疗中具有巨大潜力,对于在癌症药物输送中的应用非常重要[4-6]。纳米颗粒药物传递的主要优势包括更长的循环半衰期,改善的药代动力学,能够携带大量药物,减少副作用以及将药物靶向体内的特定位置(表1)[7,8 ]。本文简要回顾了用于CRC治疗的药物的纳米颗粒辅助共输送。

 

纳米颗粒药物输送系统

纳米颗粒药物递送平台已经成为研究人员关注的焦点。许多实体瘤,例如乳腺癌,肺癌,前列腺癌和结肠癌,具有独特的结构特征,包括高通透性脉管系统和受损的淋巴引流,因此,肿瘤组织对大分子和纳米载体具有很好的通透性[23,24]。使用纳米载体进行细胞特异性靶向的主要机制有两种:主动和被动。第一种策略取决于靶细胞上纳米载体与受体之间的相互作用。被动靶向涉及增加血管通透性的机制,还将长循环的纳米载体保留在流向受损淋巴系统的肿瘤部位中[25]。增强的渗透性和保留(EPR)效果,单核吞噬细胞系统(MPS)清除纳米颗粒以及用于癌症的理想纳米颗粒特性是纳米颗粒药物递送中的重要概念。 EPR效应在决定基于纳米颗粒的药物递送系统的功效中起着至关重要的作用[26]。然而,在纳米颗粒中存在一个普遍的问题,即它们被巨噬细胞快速吸收,即所谓的MPS。 MPS(也称为网状内皮系统(RES))主要负责清除循环中的大分子[27]。防止RES快速吸收的主要程序之一是用表面活性剂或聚氧乙烯的共价键对颗粒进行包覆[27,28]。向实体瘤提供常规治疗方法有不同的特征。真实尺寸(小于200nm),球形和平滑纹理。尽管大于500 nm的颗粒被迅速从循环中消除[29]。

 

脂质体:

1961年,Bangham将脂质体描述为第一个应用于医学的纳米颗粒平台[30]。脂质体是第一个被批准用于临床目的的药物递送系统。脂质体,尤其是纳米脂质体,是用于小分子,肽,小和长核酸以及蛋白质的最常用的递送系统之一[31]。脂质体是小的球形人工载体,带有水核,天然无毒[32]。由于它们的磷脂双层,它们的大小和结合能力 ­各种物质脂质体是释放到细胞中最有效的药物递送系统,具有缓慢释放和靶向的特性,并具有减少副作用的能力[33,34]。

脂质体根据其不同的性质分为3组:

1)长循环脂质体(隐形脂质体):常规脂质体表面受调理素作用强烈,调理后的脂质体被MPS吸收并随后清除。磷脂双层结构­通过添加神经节苷脂或聚乙二醇(PEG)来修饰脂质体的特性,这种趋向于避免血浆调理素与脂质体表面结合。随后,PEG导致单核吞噬细胞系统对脂质体的识别减少,并使脂质体在循环中保持稳定并保持延长的半衰期[35-37];

2)主动靶向脂质体:靶向抗脂质体­身体,糖苷残基,受体,激素和肽;

3)具有特殊性质的脂质体包括热敏,pH敏感,磁性和阳性。

载有化疗药物(如阿霉素(Doxil)的脂质体制剂®)和柔红霉素(DaunoXome®自1990年代中期以来已被FDA批准[38]。 Doxil约为100 nm,对心脏和胃肠道的毒性要小得多,尽管仍然可以看到许多副作用,例如:发红,触痛和皮肤脱皮,这很痛苦[39]。最近的脂质体药物是Marqibo,自2012年以来已被FDA批准® (图1)[40-42]。 Marqibo是约100 nm的细胞周期依赖性抗癌药物。已经进行了一些抗药性的努力,例如当施用基于脂质体的药物如阿霉素时获得的结果。里 。已经确定,在给予高剂量的抗肿瘤药物阿霉素(DOX)载体时;例如L33,一种基于适体的药物递送系统,可以将高剂量的药物导向靶细胞(图2)[43]。 Thermodox® (也称为热敏脂质体阿霉素)是另一个实例,正在II期试验中结合RFA(射频消融)用于结直肠肝转移。它是一种脂质体阿霉素制剂,可响应轻度的高温触发而释放药物(图3)[44]。在动物模型中,已证明Thermodox向肿瘤内递送的阿霉素比静脉注射阿霉素多25倍,比标准药物脂质体制剂多5倍(表2)。


聚合纳米粒子

聚合纳米颗粒(PNP)或合成聚合物是直径在10到100 nm之间的结构。 PNP大多被非离子表面活性剂所覆盖,以减少免疫相互作用(例如调理作用)[48,49]。聚乳酸乙醇酸(PLGA)和聚己内酯(PCL)是已被美国FDA批准的PNP的两个主要实例[50]。 5氟尿嘧啶(5-FU)是CRC的一线治疗药物,但是实际上,健康细胞在给药时也会受到影响,另一方面,结肠区域的药物利用率也不高。苏布地 。已选择柑桔果胶和Eudragit S100(pH响应型肠溶聚合物)作为纳米颗粒药物递送系统,用于5-FU的位点特异性递送,以有效治疗CRC [51]。他们得出结论,果胶是结肠特异性药物递送系统中的良好载体材料。 Eudragit S100涂层CPN(E-CPN)在CRC中提供5-FU的安全性和有效性 体外 体内 研究也已经显示[51,52]。 Eudragit S-100用于包衣固体剂,在pH低于7时不会降解。使用Eudragit S-100的主要目的是为了防止药物在GI系统而不是靶部位(冒号)中快速释放[53,54]。过量表达的柑橘果胶充当CRC细胞上半乳糖凝集素3受体的配体(表3)[55]。