磁性纳米粒子接枝pH响应型聚甲基丙烯酸-丙烯酸共聚物-接枝的聚乙烯吡咯烷酮作为纳米载体,用于口服控制阿托伐他汀的递送

文件类型:原始研究文章

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1 Payam Noor大学(PNU)化学系Box 19395-3697,伊朗德黑兰

2 伊朗德黑兰,Darupakhsh制药公司,新型医疗技术系

抽象

目标: 研究人员打算重新配制药物,以便可以更安全地在人体中使用它们。聚合物科学和纳米技术在该领域具有重要作用。本文的目的是介绍一种有效的药物递送载体,该载体可以使用磁性纳米粒子接枝的pH响应聚合物来执行靶向和受控的抗生素释放。 
方法: 3O4 通过简单的共沉淀方法制备纳米颗粒,并用APTS包被。然后,将其用作核-壳pH响应性聚合物的合成中的核。之后,将阿托伐他汀加载到载体中,研究其释放速率,动力学和机理。  
结果: 结果表明,在pH 1.2时,药物从纳米载体的累积释放率为78%,而在pH 5.5和7.2下,药物的释放率分别仅为5%和31%。还研究了不同参数对阿托伐他汀释放的影响,例如MAA单体的量,EGDMA作为交联剂,AIBN作为引发剂和MNPs。此外,释放动力学和机理研究以及普通聚合物的溶胀行为研究揭示了Fickian模式和扩散控制机理。
结论: 结果表明,所制备的纳米载体可以用作控制药物递送的合适候选者。

关键词


介绍

具有环境响应行为的聚合物可以被视为生物设备,其发展对于生物学和医学领域新兴的智能应用至关重要。可以响应pH和温度变化而发生构象或相变的合成或修饰的生物材料是特别令人感兴趣的。这些类型的聚合物已经在生物医学领域进行了广泛的研究,因为这两个因素可以轻松控制并且适用于体外和体内条件(1-4).pH值的变化发生在不同的身体器官,例如胃肠道和血管,这可能是pH敏感药物释放的合适基础。具有pH响应特性的聚合物通常由带有离子性助剂基团的聚合物骨架组成。在合适的释放介质中,这些助剂基团可以电离并在聚合物网络(5)上产生所需的变化。

另一方面,聚乙烯吡咯烷酮(PVP)是一种生物相容性聚合物,已广泛用于制药工业(6-8)。该化合物用于在胃环境(低pH)中提供足够的药物释放(9、10)。将可电离的单体引入PVP主链可实现更好的相变和取决于pH的溶解度变化(11)。两种常用的可电离单体是丙烯酸(AAc)和甲基丙烯酸(MAA),由于其随着pH的变化可逆溶胀的能力而被广泛研究用于治疗用途(12)。此外,丙烯酸类聚合物的低成本以及部分质子化时它们对生物表面的粘附力,也使这类聚合物在制药领域引起了长期关注(13、14)。

如今,具有超磁性的Fe3O4纳米颗粒(MNP)在许多领域得到了广泛的应用,例如生物药学和诊断学(15-18),因为它们可以使用外部磁场与溶液分离,并在撤回磁场时重新分散。尽管MNP已广泛用于靶向药物递送(19-22),但MNP可以携带的药物量很少,并且它们的分散性和抗氧化稳定性需要提高。解决这些问题的一个好方法是用聚合物涂层。涂有聚合物的MNP具有分散性好,抗氧化的高稳定性以及可以将适量的药物装载到聚合物外壳上的优点(23,24)。如果将pH响应型聚合物用于涂层,则载体既可以用于将药物递送至靶标,也可以用于控制释放速率。药物-聚合物相互作用在文献(25,26)中也是众所周知的,其可能是通过氢键键合物理发生的,也可能是通过在阴离子药物-阳离子聚合物(28)或阳离子药物-阴离子聚合物之间形成不溶性络合物(27)发生化学反应(29)。

阿托伐他汀是通过抑制非常低密度脂蛋白(VLDL)和低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的肝产生而降低血浆胆固醇水平的最有效的HMG-CoA还原酶抑制剂(30)。它可溶于水,根据其结构式,它含有有助于与聚合物的羧酸相互作用的叔胺氮和有助于与APTS包覆的MNP的胺基相互作用的羧基(图1)。

在本文中,APTS改性的Fe3O4纳米颗粒被由聚(甲基丙烯酸-共丙烯酸)接枝的聚乙烯吡咯烷酮组成的普通聚合物包覆,并用作纳米载体用于阿托伐他汀的靶向和受控递送。用TEM,XRD和FT-IR技术表征了合成的纳米载体和平原聚合物的溶胀行为,并研究了载药率,释药率,释放动力学和机理。还研究了不同参数(如MNPs的数量,交联剂,引发剂和MAA单体)对阿托伐他汀释放的影响。结果表明,制备的纳米载体可以成功地用作药物载体,其可以通过施加的磁场引导至特定位置,然后相对于pH释放药物。

 

材料和方法

所有化学品均为分析纯,无需纯化即可使用。聚乙烯吡咯烷酮(PVP,Mw = 40000)购自Rahavard Tamin Chemical Co.(伊朗Saveh)。 2 2’从ACROSS购买了-azobis异丁腈(AIBN,98%),并从德黑兰大学药学院获得了阿托伐他汀标准品作为礼物。六水合氯化亚铁(FeCl3.6H2O),四水合氯化铁(FeCl2.4H2O),氨水(25%w / w),3-氨基丙基三乙氧基硅烷(APTS),甲醇,乙酸,三水合乙酸钠(CH3COONa.3H2O),氢氧化钠,磷酸氢钾,甘油(约87%),盐酸,氯化钾,AAc,MAA和乙二醇二甲基丙烯酸酯(EGDMA 98%)购自默克公司(德国达姆施塔特),无需进一步纯化即可使用。在整个实验过程中都使用去离子水。

 

仪器仪表

使用UV-240 Shimadzu UV-Vis分光光度计进行释放药物和其他溶液的吸收光谱。使用万通827 pH计测量和调节溶液的pH。使用Phillips PW-1800 X射线衍射仪进行MNP的相表征。 MNP,纳米载体和阿托伐他汀负载的纳米载体的表征通过光谱1 Bv5.3.0 Perkin Elmer FT-IR光谱仪进行。使用Phillips CM120和EM2085透射电子显微镜(加速电压为100 kV)表征MNP和纳米载体的尺寸和形态。使用水浴Memmert WB10精确控制温度(37± 0.1 ºC). 

 

APTS包覆的MNP的合成

通过先前报道的化学共沉淀方法制备MNP(22)。简而言之,在氮气气氛下,在85℃剧烈搅拌下,将11.68 g 铁 Cl3.6H2O和4.3 g 铁 Cl2.4H2O溶解在250 mL去离子水中。º然后将40mL氨水(25%w / w)加入溶液中。溶液的颜色立即变为黑色,并将磁性沉淀物在这些条件下搅拌15分钟。然后,将裸露的MNP用100 mL去离子水洗涤3次,并用100 mL 0.02 M氯化钠洗涤一次以中和。将该悬浮液置于250mL圆底烧瓶中,并使其沉降。去除上清液,并添加80mL APTS 10%(v / v)的水溶液,随后添加60mL甘油。将混合物搅拌并在90℃加热º在氮气气氛下保持2小时。冷却至室温后,将悬浮液依次用200mL去离子水(3次),100mL甲醇(两次)和200mL去离子水(3次)洗涤。最后,将APTS包被的MNP干燥成50的粉末ºC in oven.

 

普通聚合物和纳米载体的合成

将1.0 mL的0.37%(w / v)的PVP甲醇溶液添加到50 mL锥形瓶中的12 mL甲醇中。同时添加1.0 mL AAc(0.49 mM)和0.39 mM MAA(0.7-3 mL)。然后,将可变量的APTS包被的MNP(0-100 mg),可变量的0.39 mM EGDMA(0.7-3 mL)作为交联剂和可变量的AIBN(0.3-1.2 mmol)作为引发剂添加到混合物中制备不同的聚合物组合物。将溶液用氮气鼓泡15分钟。然后,将该溶液置于60℃的水浴中。º在剧烈搅拌下保持6小时。之后,使反应溶液冷却至环境温度,并且所制备的聚合物依次用200mL去离子水洗涤两次,用100mL甲醇洗涤两次,以及用200mL去离子水洗涤三次以除去未反应的单体和试剂。最后将聚合物粉末在50℃干燥º在真空烘箱中保持24小时。以相同的方式制备纯聚合物而不添加MNP。以含有20%(v / v)的MAA和EGDMA和0.6 mmol AIBN的聚合物为原料,含有20%(v / v)的MAA,15%(v / v)的EGDMA,0.6 mmol的AIBN和聚合物的聚合物用作普通聚合物。 10 mg MNP被用作纳米载体,用于进一步研究溶胀和负载行为。

 

表征

使用Cu-K的X射线衍射(XRD)进行MNPs相表征α辐射波长1.540598 Aº并将峰值位置匹配到JCPDS卡文件编号79-0418。使用透射电子显微镜(TEM)分析了APTS包被的MNP和纳米载体的大小和形态特征。通过将一滴每个样品放在碳板上获得图像。通过TEM图像测量了基于300多个颗粒的纳米颗粒的平均尺寸。使用FT-IR光谱分析了MNPs和载体的表面修饰以及阿托伐他汀在纳米载体上的负载。光谱是在400–分散在KBr颗粒中的样品的4000 cm-1区域。

 

药物含量和包封效率

将0.5 g的普通聚合物或纳米载体放入一个100 mL的烧杯中,并添加各种浓度的阿托伐他汀。然后,将溶液在室温下平衡24小时。通过UV-Vis分光光度法在255nm下测量未负载药物的浓度。进行适当的稀释以确保吸光度在啤酒的线性范围内’的定律。通过以下公式计算%药物含量和包封效率:

药物含量(%)=(装载WDrug)/(Wcarrier)´ 100

包封效率(%)=(装载WDrug)/(WTotal药物)´ 100

其中装载的WDrug是包裹在载体中的阿托伐他汀的重量。 W载体是每种载体的重量,WTotal药物是阿托伐他汀的总重量。然后,将载有药物的载体用去离子水洗涤以除去游离药物,以进行进一步的释放研究。

 

发布研究

在模拟的身体条件下进行了体外释放研究。选择pH值为1.2、5.5和7.2的三种缓冲溶液作为释放介质,并将温度精确控制在37℃± 0.1 º将阿托伐他汀负载的普通聚合物和纳米载体浸入25 mL每种缓冲溶液中。在一定的时间间隔,取6 mL释放介质,并更换相同体积的新鲜缓冲溶液以补偿该体积。分光光度法分析除去的溶液,以确定释放的药物量。还研究了MAA,引发剂,交联剂和MNPs含量对阿托伐他汀释放的影响,并取三个重复样本的平均值。

 

阿托伐他汀释放的动力学和机理

为了确定阿托伐他汀从聚合物基质中释放的动力学,使用了各种动力学模型来分析释放数据。表1总结了用于描述每个模型的数学方程式。

通过表1中所示的Korsmeyer方程研究了药物释放的机制,其中Mt代表在时间t M中释放的一部分药物¥是无限时间后释放的药物量K表示释放速率常数,n是释放指数。 n的值与载体的几何形状有关,并用于表征释放机制的类型,如表2(22,31)中所述。

 肿胀研究

pH 1.2-9.0的不同缓冲溶液用于确定纯聚合物的溶胀行为。一种简单的重量分析方法用于研究聚合物的溶胀。浸入每个pH后,使聚合物溶胀约148小时。然后,除去溶胀的聚合物并用滤纸吸干以除去聚合物表面上多余的水并称重。对每个样品取三个测量值的平均值,并使用以下公式计算每个样品的溶胀度:

膨胀比=(Wt– Wd)/Wd

其中Wt是每次溶胀的聚合物的重量,Wd是溶胀实验之前的聚合物的重量。

 

结果与讨论

表征

制备的APTS包被的MNP的XRD图谱如图2所示。结果显示为立方结构,且在峰位置(2q)的衍射峰分别为30.10、35.53、43.08、53.48、57.16和62.73。根据79-0418的JCPDS卡文件编号220、311、400、422、511和440的纯纳米颗粒。结果表明,用APTS修饰并没有改变MNPs的晶体结构。

改性的MNP和纳米载体的TEM图像如图3所示。该图像表明两个颗粒均呈球形且相当光滑,平均粒径为8.6。±对于MNP为1.6 nm。用聚合物接枝后,它们的平均尺寸增加到约19.0± 2.1 nm.

。图4比较了APTS包被的MNP的FT-IR光谱(a)纳米载体(b)普通聚合物(c)和阿托伐他汀负载的纳米载体(d)。从图4(a)可以看出,MNPs的特征峰主要出现在〜580 cm-1处,这是一个强烈的尖峰,这是由于Fe-O拉伸振动所致。 1093 cm-1处的峰是由于Si-O带的拉伸振动引起的,而587 cm-1处的Fe-O-Si振动带与MNP的Fe-O峰重叠,因此无法区分。在〜3400 cm-1处一个很强的宽吸收峰可能是由于KBr中残留的水分以及磁铁矿的表面OH基团所致。 〜1730 cm-1峰是普通聚合物中羰基酯/酸不对称拉伸振动的典型峰,图4bc和d中显示了纳米载体和阿托伐他汀负载的纳米载体。此外,在约2987cm-1处的振动峰可对应于聚合物结构中-CH 3的不对称拉伸。在1390 cm-1处出现一个强烈的特征谱带,是由于图4b中所示的普通聚合物中-CH3基团弯曲所致,因为聚合物含量降低。

 肿胀研究

图5显示了在不同的pH值下,普通聚合物的溶胀行为。从图中可以看出,最大溶胀发生在pH 8.5。实际上,在较低的pH值下,聚合物中的大多数羧酸基团呈COOH形式,因为PMAA和PAAc的pKa分别约为7.0和6.6(32、33)。当pH低于pKa值时,H +浓度高并且有效地抑制了羧酸基团的电离。因此,聚合物为中性形式,MAA和AAc单体中的COOH基团之间以及PVP中的C = O基团之间的氢键导致聚合物-聚合物相互作用。结果,聚合物崩溃,并且聚合物的溶胀率相对较低。当pH值升高到pKa以上时,羧基离子化,有效地提高了聚合物内部自由离子的浓度,从而导致溶胀增加。另外,聚合物趋向于膨胀并最小化离子化的羧基之间的排斥力,从而导致溶胀率的增加。

 药物含量和包封效率

阿托伐他汀的药物含量和包封效率通过改变载体与药物的重量比来确定。表3总结了纯聚合物和纳米载体的负载特性。对于纯聚合物,当载体与药物的重量比为2.5:1时,包封效率高于98%,当载体与药物的比率增加时,包封率降低。发生封装效率。对于纳米载体观察到相同的行为,其包封效率略微降低至约87%,这是由于在相同重量的载体中聚合物含量较低,这可能会降低药物与载体的整体相互作用。为了研究负载对阿托伐他汀释放的影响,将不同浓度的阿托伐他汀从50到500 mg mL-1添加到0.5 g纳米载体中,放置24小时使其平衡,然后分离并洗涤。之后,将负载阿托伐他汀的纳米载体转移至pH 1.2的缓冲溶液中并使其释放。结果表明,阿托伐他汀的释放量随着载体与药物重量比的降低而增加。其他作者先前也报道过类似的结果(34-36)。

 药物释放研究

通过测定其在37 pH 1.2 5.4和7.2的不同缓冲溶液中的释放行为来评估纯聚合物和纳米载体作为药物载体的潜力ºC.载体的体外药物释放如图6所示。从图6a中可以看出,阿托伐他汀在最初的1小时内在pH 1.2时释放超过60%,然后在12小时内持续释放到约85%。 。对于纳米载体,这些值分别为约55%和72%。随着pH值增加到5.5,对于普通聚合物和纳米载体,阿托伐他汀的总释放分别约为7和6%。但是,随着pH值进一步提高到7.2,纯聚合物和纳米载体的最终释放分别为28%和31%。这些行为 可以根据pKa来解释’s的PMAA和PAAc单体(分别为7.0和6.6)。当pH从1.2增加到7.2时,聚合物链中的羧酸基团解离(电离),这高于构件的pKa,相似的负电荷之间的排斥作用可能导致聚合物溶胀,从而形成凝胶,从而减慢药物的作用释放率。另外,带负电荷的羧酸盐基团可以与药物强烈相互作用,这可以减少药物释放。另一方面,如前所述,聚合物的溶胀随着pH值的增加而增加。因此,相对于pH 5.5,在pH 7.2中观察到了阿托伐他汀释放的少量增加,这可以解释为由于聚合物膨胀导致的扩散通过增加。

 MNPs量对阿托伐他汀释放的影响

通过在聚合混合物中使用0至100 mg的不同数量的MNP,研究了MNP含量对阿托伐他汀释放的影响。我们观察到,随着MNPs数量的增加,从载体的聚合物壳中释放的药物量减少了。这可以通过减小流体动力学体积尺寸和聚合物来解释。此外,考虑从纳米载体释放的阿托伐他汀的量表明,大部分负载的阿托伐他汀在一次释放时立即释放。随着药物在纳米载体表面上的物理吸附,MNPs量增加,这种趋势继续存在,并证实了纳米载体载体的低孔密度。

 

MAA量对阿托伐他汀释放的影响

为了研究聚合物化学结构对阿托伐他汀释放的影响,在合成过程中使用了3-14%(v / v)的不同量的MAA。添加不同的MAA量可以通过改变羧基的量来改变聚合物的化学结构。在不存在和存在10和100 mg MNP的情况下,反应进行了研究,以研究羧基的数量对阿托伐他汀从普通聚合物和纳米载体中释放的影响,结果如图7所示。观察到,在不存在MNP的情况下,通过增加MAA量可以提高聚合物的收率,这可能是由于溶液pH的降低(随着MAA量的增加而发生)所致。这可以增加PVP的溶解度并加速引发剂的分解。另外,单体浓度的增加提供了与其他试剂反应的高试剂可用性。因此,该聚合物具有更多的链。以前其他作者也观察到了类似的结果(36、37)。从图中可以看出,随着普通聚合物中MAA浓度的增加,释放量也更高。聚合物链中羧基的增加可产生更大的阿托伐他汀包封的流体动力学自由体积和更多的孔隙率,从而增加阿托伐他汀释放的扩散通过。在纳米载体的情况下,观察到阿托伐他汀释放增加,直至10%(v / v)MAA,然后下降,这可能是由于聚合物链高度拥挤导致药物分子可利用的自由体积减少层到MNP上。

 EGDMA的量对阿托伐他汀释放的影响

通过在3-14%(v / v)的范围内变化来研究EGDMA量的影响。结果显示在图8中。交联剂的量显着影响聚合物的孔隙率。可以看出,阿托伐他汀的释放随EGDMA含量的增加而增加,最高可达10%,然后死亡。在较低的交联密度下发生的网络松动可能解释了释放的增加。因此,流体动力学自由体积很大并且允许药物渗透。因此,由于较高密度的交联聚合物,可以通过较低的自由体积来解释较高EGDMA量引起的药物释放减少。另一个原因可能是EGDMA的疏水性,它降低了亲水阿托伐他汀与聚合物的相互作用。其他作者也报道了类似的结果(38、39)。向聚合反应中添加10和100 mg MNP,观察到相同的模式。但是,当MNP的数量增加时,释放量较低。

 AIBN量对阿托伐他汀释放的影响

由于引发剂的量对所制备的聚合物的分子量具有重要影响,因此通过在0.3 -1.2 mmol的范围内改变AIBN浓度对阿托伐他汀释放的影响进行研究。释放结果示于图9。可以看出,通过将AIBN量增加至0.6mmol,观察到药物释放的增加。这可以通过增加构成聚合物的自由基的数量来解释,该聚合物产生的聚合物具有低分子量,因此对阿托伐他汀的释放具有低扩散屏障。超过0.6 mmol的药物释放减少可能是由于较小的孔径降低了加载效率,从而降低了阿托伐他汀的释放量。在聚合反应中添加修饰的MNP(10和100 mg),观察到相似的模式。

药物释放动力学及机理

使用了包括零阶,一阶,Higuchi,Korsmeyer-Peppas和Hixson-Crowell在内的各种动力学方程,并根据它们的释放数据拟合了最佳模型,并根据每个模型的相关系数选择了最佳模型来评估其适用性。表4显示了每种模型对阿托伐他汀从普通聚合物和纳米载体中释放的相关系数和动力学速率常数。可以看出,除了pH 1.2的纳米载体,数据最适合Korsmeyer-Peppas模型。发现释放指数为

 

结论

成功地合成了一种新型的经APTS修饰的,由聚(MAA-co-AAc)接枝的PVP包覆的Fe3O4纳米粒子,作为一种有效的药物载体。选择阿托伐他汀作为模型药物来研究其负载和释放动力学及机理。 XRD,TEM和FT-IR技术用于表征载流子。聚合物壳的pH敏感特性使载体能够控制 阿托伐他汀通过pH的变化释放。三种不同的pH值分别为1.2、5.5和7.2的缓冲溶液º选择C模拟体外释放研究的身体状况。观察到约有78%的药物在pH 1.2时释放,而在pH 5.5时几乎没有药物释放,而在pH 7.2时释放的最终药物约为31%。结果表明,该新型系统具有靶向药物控释的潜在应用。

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