新冠肺炎可能的治疗方法

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1 伊朗马什哈德,马什哈德医科大学药学院药理学系

2 伊朗马什哈德马什哈德医科大学药物技术研究所靶向药物输送研究中心

3 伊朗马什哈德Mashhad医科大学医学院生物医学与纳米技术系。

抽象

最近爆​​发的SARS-CoV-2病毒及其高发率,已使国家和国际卫生机构集中精力评估和开发药物,以对抗严重的冠状病毒19病(COVID-19)。 新冠肺炎是一种肺炎样传染病,于2019年12月在中国湖北武汉首次报道。由于公共卫生的紧急状况,有许多临床试验评估抗炎药(例如氯喹和羟氯喹)的功效,阿奇霉素和NSAIDS)抗病毒药物(例如oseltamivir,Remdesivir,Favipiravir,Lopinavir / ritonavir,利巴韦林,Umifenovir)和免疫调节药物,例如干扰素。在此,我们将介绍当前使用的药物,它们的作用机理以及相关的不良反应。此后,讨论了可能具有消毒或药用特性的纳米药物。根据目前可获得的文献,在不同的药物中,具有RNA聚合酶抑制剂作用机制的抗病毒药物瑞德昔韦显示出可接受的结果,其他药物的疗效也存在争议。

关键词


介绍

冠状病毒病2019(COVID-19)是一种类似于肺炎的传染病,于2019年12月在中国湖北武汉首次报道。引起COVID-19的病毒的名称为严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV) -2)由国际病毒分类学委员会[1]选择。临床指征非常类似于病毒性肺炎。然而,序列分析研究揭示了新型冠状病毒的出现[2]。迄今为止(2020年7月2日),全世界已确诊的COVID-19病例为1070万,已恢复546万,死亡516000例[3]。在伊朗,有23万例确诊的COVID-19患者,其中191,000例康复,11,000例死亡[4]。

冠状病毒(CoVs)被归类为属于冠状病毒科(Coronaviridae)和Nidovirales目的正冠状病毒科的亚科。已发现在正肋冠状病毒科的亚科中有四个物种,分别称为α-冠状病毒,β-冠状病毒,δ-冠状病毒和γ-冠状病毒[5]。

冠状病毒是由包膜的,单链的,正链的RNA基因组构成的,该基因组编码四种膜蛋白,分别称为刺突,包膜,膜和​​核衣壳蛋白[6],这对其组装和感染至关重要。膜蛋白被证明是冠状病毒装配的主要组织者[7]。 SARS-CoV-2除了4个结构蛋白外,还具有5个辅助蛋白(ORF3a,ORF6,ORF7,ORF8和ORF9)[2]。研究表明,负责病毒进入宿主细胞的主要蛋白是刺突蛋白[6]。它提供了病毒与细胞表面受体的整合。由76-109个氨基酸残基组成的信封蛋白是影响宿主细胞膜通透性和病毒装配的必需蛋白[7]。放置在病毒表面的血凝素-酯酶二聚体可能促进病毒细胞进入并感染宿主细胞,而复制时并不需要它[8]。

研究表明,SARS-CoV-2与高度表达的器官特别是肺中的血管紧张素转化酶2(ACE2)受体结合[6]。 ACE2是一种I型膜蛋白,在肺,动脉,心脏,肾脏和肠中表达,通常与心血管疾病有关[9]。 ACE2是肾素血管紧张素系统的一部分,可调节血压。 ACE2的主要活性是血管紧张素2水解为血管紧张素[9]。 ACE2由N端肽酶M2结构域和C端Collectrin样结构域组成[10]。 SARS-CoV-2的S蛋白序列分析表明其与人ACE2结合10 –比SARS-CoV多20倍[11]。这可能是它具有感染人类的​​巨大潜力的原因。

研究表明,COVID-19的潜伏期约为5.2天。疾病发作的主要症状是咳嗽,发烧,疲劳和呼吸急促。其他显示的症状是咯血,腹泻,呼吸困难,玻璃杯混浊,头痛和淋巴细胞减少[12]。

结果表明,在大多数情况下,从疾病发作到死亡状态大约需要6-41天(中位数14天)[13]。持续时间在很大程度上取决于患者的年龄及其免疫系统。而不是像肺炎那样的症状,它可能导致全身性疾病,例如急性心脏损伤和缺氧[14]。此外,最近的一项研究表明,COVID-19的肠道症状是由于表达ACE2的肠上皮细胞受累所致,证明SARS-CoV-2侵入了呼吸道以外的其他器官[15]。

SARS-CoV-2通过呼吸道飞沫传播。在封闭环境中也有可能通过气溶胶传播。但是,尚未报道该病毒从母亲传播到新生儿以及其分泌到母乳中2。

到目前为止,尚无任何针对SARS-CoV-2的确诊药物,目前的治疗主要基于症状的控制。主要的治疗方法分为抗病毒药,免疫调节剂(即干扰素)和抗炎药。

在当前的研究中,我们将讨论每种药物的可能作用机理,不良反应及其功效。之后,我们将介绍基于纳米技术的消毒剂和针对SARS-CoV-2的治疗方法。

不同药物

氯喹 和羟氯喹

氯喹和羟基氯喹是自1940年以来一直使用的抗疟药[16]。羟基氯喹是氯喹的类似物,并显示相似的药代动力学。两种药物还被用作自身免疫性疾病,例如类风湿关节炎或狼疮的抗炎药[17]。这些药物对抗SARS-CoV-2和其他病毒的可能机制列于表1。研究表明,SARS-CoV-1通过与DC-SIGN受体结合进入细胞。内体的低pH值使病毒膜与靶细胞融合,导致病毒基因组释放到细胞质中[18]。氯喹的抑制机制是内体pH迅速升高导致 内体融合中断 [۱۹]。氯喹对病毒复制周期的可能作用可能是通过失活M蛋白来抑制高尔基体中的病毒粒子萌发[20],因为对于登革2病毒已经证明了相同的机制,其中氯喹干扰黄病毒的蛋白水解转化。 prM蛋白转化为M蛋白可抑制其病毒复制[21]。氯喹也是一种有效的免疫调节剂,已被证明可以抑制IL-1的表达ß[22],降低IL-1和IL-6 [23],并抑制TNF的产生α通过干扰细胞铁代谢[24],抑制促TNF改变为成熟TNFα分子[25]和/或TNF的mRNA表达受阻α [22, 26].

由于使用CQ和HCQ可能会延长QT间隔(QTc),因此在开始给药之前,心电图必不可少。此外,禁止与延长QTc并用的药物。但是,在临床方案中,同时使用大环内酯类药物(如阿奇霉素)和抗病毒药(如洛匹那韦/利托那韦)与HCQ / CQ并用。在这种情况下,必须密切观察QTc。另一个重要的问题是G6PD缺乏,视网膜病变,既往黄斑病变和癫痫是使用CQ和HCQ的禁忌症[27]。

阿奇霉素

先前的研究表明,大环内酯类药物如红霉素和阿奇霉素同时具有抗菌和消炎作用[39]。大环内酯类化合物可减少IL-8和IL-6的合成,并抑制核因子(NF)-kB,从而抑制嗜中性粒细胞吸引到感染部位[40,41]。此外,初步研究表明它们也可能具有抗病毒特性[42],其抗菌特性是通过抑制细菌蛋白质的合成而实现的。一些研究表明,由于大环内酯类药物的抗炎和抗病毒特性,COVID-19患者与阿奇霉素和羟氯喹的联合治疗可协同降低病毒载量[43,44].

一项开放标签的非随机临床试验评估了阿奇霉素和氯喹对COVID-19患者呼吸病毒负荷的协同作用。结果表明,阿奇霉素的使用增强了氯喹的病毒清除率[43,45]。然而,对纽约大都市区25家医院的多中心队列研究进行了回顾性研究,结果表明接受羟氯喹,阿奇霉素或两者均接受或两者都不接受的患者的院内死亡率没有显着差异[46]。此外,研究证明,同时接受两种药物的患者,QT间期延长的风险增加[47]。这就是临床医生尤其要密切注意心脏不良事件的原因。 QT间隔。在Northwell Health系统内的3家医院对201例COVID-19病人进行的另一项研究表明,尖端扭转性

在任何患者中均未观察到,接受单一或联合治疗的患者的基线校正QT间隔没有任何差异,尽管与单一治疗组相比,联合治疗患者的最大校正QT间隔显着更多[48]。

非甾体抗炎药(萘普生,双氯芬酸,布洛芬) and 对乙酰氨基酚(Apotel)

为了缓解COVID 19的主要症状之一(发烧),临床医生使用了对乙酰氨基酚和非甾体抗炎药(NSAIDS)。 NSAIDS抑制前列腺素合酶1和2(也称为COX1和COX2)的合成。这些酶负责引起发烧和疼痛的前列腺素和脂质的合成。双氯芬酸和塞来昔布均选择性抑制COX2,从而抑制炎症和发烧。但是,其他非选择性NSAIDS(如布洛芬)会抑制两种COX。

另一个重要问题是,尚不清楚NSAIDS是否会引起严重的COVID 19症状,因为PGD2,PGI2和PGE2是否能够促进或预防炎症[49]。在16 2020年3月,比利时联邦医药与保健产品局指出:‘众所周知,非甾体抗炎药和皮质类固醇会导致严重的并发症’。此外,法国当局还建议使用布洛芬对COVID 19的患者有害[50]。这可能是由于假设使用布洛芬可能会导致ACE 2(血管紧张素转换酶)受体的过度表达。 ACE由肺,肠,肾和血管的上皮酶表达,表明SARS-CoV和SARS-CoV-2病毒通过ACE受体进入靶细胞[51]。 ACE受体在糖尿病患者和使用降压药(例如ACE抑制剂或2型ARB)(血管紧张素受体阻滞剂)的患者中也过表达。

但是,欧洲药品管理局(EMA)报告说,尚无明确证据可证实NSAIDS与严重COVID 19之间的关系,因此建议以最小有效剂量和尽可能短的时间使用此类药物[52]。

迄今为止,尚无任何临床研究证明使用NSAIDs或布洛芬的患者死亡率较高,但通常建议在没有医生的情况下使用对乙酰氨基酚代替布洛芬’s prescription [53].

抗病毒药(奥司他韦,雷姆昔韦,法维吡韦,洛匹那韦/利托那韦,利巴韦林,Umifenovir)

奥司他韦是一种抗病毒药(神经氨酸酶抑制剂),已被批准用于治疗甲型和乙型流感,以抑制病毒在全身的传播[54]。 Wang等进行的临床研究。武汉的人表示奥司他韦没有显示任何明显的结果 [55]. 然而,有数项正在进行的临床试验正在评估使用奥司他韦与氯喹和法维吡韦联合治疗[56]。

广谱抗病毒药物瑞德昔韦(GS-5734,腺苷类似物)在治疗致命埃博拉病毒中显示出有效的活性[57]。它是一种RNA聚合酶抑制剂,可破坏病毒的复制。 希汉 等。证明在疾病发作后立即给药可降低Ces1c的病毒载量并改善肺功能(−/−) mouse SARS model [58]. However, 日ey claimed 日at in case of advanced pulmonary lesions even reduction of 日e virus titer could not improve 日e survival rate. In a case report by New England Journal of Medicine, 瑞地昔韦 was administrated to a patient with 新冠肺炎 intravenously, on 日e 7 入学日。病人的临床症状8 一天,血氧饱和度增加到94%[59]。在中国湖北的十家医院进行了一项随机,双盲,安慰剂对照的多中心试验。他们证明了对 remdesivir led to a non-significant numerically faster time to clinical improvement 日an 日ose receiving placebo. They also implied 日at in patients with severe 新冠肺炎, 瑞地昔韦 did not show significant clinical benefits while its beneficial effects in reducing 日e time to clinical improvement in other patients should be studied in larger populations [60]. However, Beigel et al. demonstrated 日at remdesivir 与安慰剂相比,它在减少恢复时间和降低下呼吸道感染率方面更有效[61]。

法维拉韦是嘌呤核苷类似物和广谱抗病毒药物,已在日本获准用于治疗流感[62]。此外,在几内亚爆发埃博拉疫情期间,在几内亚进行了favipiravir的概念验证试验,表明生存趋势增强[63]。此外,一项对埃博拉病患者的回顾性研究显示,使用favipiravir可以提高生存率并降低病毒滴度,>与接受世卫组织推荐治疗的患者相比,治疗效果高100倍[64]。

在Cai等人的一项研究中,COVID-19测试阳性的患者分为两组:第一组口服法夫吡韦(第1天:1600 mg,每天两次;第2天–14:每天两次600毫克)和IFN-α(500万U)每天两次吸入。罗匹那韦(LPV)/利托那韦(RTV)(第1天–14:400 mg / 100 mg,每天两次)和吸入IFN-α(每天两次两次,500万U)作为对照组。结果显示与对照相比,胸部成像增强了。此外,就病毒滴度和疾病进展而言,favipiravir导致更好的治疗反应[65]。

利托那韦是一种HIV-1蛋白酶抑制剂,于1996年被批准用于HIV-1患者。 Lopinavir是具有体外EC的RTV的一种活跃形式50 比RTV低10倍。在体外研究中,首先建议将RTV / LPV作为抑制冠状病毒蛋白酶活性的有效药物[66]。但是,进一步的研究表明它并没有’不影响严重病例。 曹等。进行了一项随机,对照,开放标签的试验,涉及接受LPV / RTV的实验室确诊SARS-CoV-2感染患者,并与接受标准治疗的对照组进行了比较。结果显示临床改善和病毒载量无差异。此外,研究组显示出更多的胃肠道不良反应,而对照组则更为严重[67]。

干扰素

1型干扰素(IFN-1)是一组细胞因子(由α 和 β亚型)[78]。并由各种细胞分泌出来,以鉴定病毒成分[79]。 IFN-1是病毒感染早期释放的细胞因子。与它们的受体(IFNAR)结合后,信号传导途径被诱导导致免疫调节和炎症。该过程通过减少细胞代谢,抑制细胞因子的释放,降低膜流动性或抑制病毒膜融合来限制病毒复制[80]。 Dysregulated 干扰素应答是一种有效的免疫调节策略 betacronaviruses 它提供病毒的隐身复制,从而导致较高的病毒滴度[81]。事实证明,阻断IFN的诱导会导致肺中巨噬细胞的积累,从而导致SARS-CoV或MERS-CoV感染的免疫病理学[82]。此外,严重COVID 19中干扰素的失调会导致巨噬细胞的修复和促炎功能失衡[83]。此外,干扰素可促进T细胞存活,因此在严重的COVID 19病例中,T细胞功能受损表现为淋巴细胞减少和CD4耗尽 + and CD8 + T细胞[84]。另外,延迟的IFN反应可能抑制T细胞增殖和细胞死亡[85]。 COVID 19发病机制中IFN的失调使人们将注意力转移到干扰素的治疗干预潜力上。一项研究评估了滴鼻IFN的预防效果α以及个人防护 equipment 在医疗保健提供者中,结果令人鼓舞 在28天的干预期间(NCT04320238)。但是,使用干扰素与其他药物进行其他临床试验的结果尚无定论。一项开放标签,随机,2期临床试验评估了洛匹那韦和利托那韦交替使用14天后,洛匹那韦,利巴韦林和三剂干扰素β-1b联合使用14天的效率。结果表明该干预的安全性和优越性。它减少了病毒脱落和住院时间,并减轻了症状[86]。 希汉等人的研究。揭示了IFN的给药β洛匹那韦/利托那韦联合抗MERS-CoV增强肺功能,但不能 Remarkably 抑制病毒复制或疾病的严重程度[58]。此外,另一项研究 表明在重度MERS-CoV感染的患者中给予IFNα2a联合利巴韦林可延缓死亡率,但长期来看并未降低死亡率[87]。

有许多因素影响不同临床研究的结果。给药时间(在病毒峰值负荷之前或晚期给药之前),合并症或联合治疗可改变结果。

可能的纳米药物

在不同的策略中,针对SARS-CoV-2的纳米粒子的使用引起了人们的极大兴趣。纳米药物可用于开发传感器以筛选大量人群,或者由于其良好的病毒捕获能力,它们可用作消毒剂以减少表面和环境的病毒载量。另外,纳米颗粒用于将药物和基因有效地递送至靶细胞,使其成为疫苗和药物递送应用的良好候选者。在这一部分中,我们将重点放在纳米药物的抗菌作用及其潜在的药物输送能力上。

具有抗菌作用的纳米颗粒

迄今为止,通过优化其理化特性,许多纳米药物已被用作消毒剂。这样的纳米材料可以在医疗设备,食品和表面中用作水消毒剂。 在不同的无机材料中,石墨烯,银离子,银/金纳米颗粒具有有效的抗菌作用[88,89]。 较高的表面体积比导致改善的表面暴露于微生物和更多的抗菌活性[88]。
银纳米颗粒的主要应用之一可能是减轻医院中空气传播的病原体(例如细菌,真菌和病毒)的负荷,以抑制医院获得性感染,尤其是。在重症监护室。这些病原体会沉积在空调系统中,并由于存在水分而繁殖[89]。乔等。已开发的银纳米粒子(AgNP)装饰 二氧化硅颗粒,并用这些颗粒覆盖空调过滤器。结果证明了在雾化病毒存在下颗粒的抗病毒能力。他们还表明,空气的过滤质量没有受到影响[90]。此外,研究表明,AgNPs对乙型肝炎病毒(HBV),单纯疱疹病毒(HSV)和人免疫缺陷病毒(HIV)具有广泛的抗病毒能力,这可归因于与核酸或病毒蛋白的相互作用[91]。金纳米颗粒(AuNP)也用于评估其抗病毒能力。 Papp等。开发了唾液酸包被的AuNPs,并评估了其对流感病毒感染的有效性[92]。他们指出,AuNP(大小为14nm)与放置在病毒表面的血凝素相互作用并抑制了其进入细胞。此外,设计的纳米粒子对宿主细胞无毒。铜纳米颗粒(CuNPs)还具有抵抗各种生物的强大活性。 藤森 et al. produced  Copper(I) Iodide 纳米粒子,并确认与CuI纳米粒子孵育后H1N1流感病毒失活。他们证明纳米颗粒与血凝素和神经氨酸酶反应,由于活性氧(ROS)的形成而导致病毒失活[93,94]。

纳米颗粒作为药物递送剂

由于鼻上皮是病毒进入的主要场所,因此在鼻内局部施用抗病毒纳米颗粒可能在阻断病毒方面起着重要作用。此外,研究表明抗病毒药的联合给药显着增强了细胞保护作用[97]。 纳米颗粒可以用作多种递送剂[98]。 此外,纳米粒子’可以修饰表面,使抗病毒剂直接作用于特定细胞。为此,Chen等。制备了细胞膜包被的磁性纳米颗粒以靶向流感病毒。结果表明,由于病毒和细胞之间的选择性结合亲和力,所证明的方法显着改善了病毒的治疗和诊断[96]。

此外,纳米颗粒被用作肺部药物递送的平台。根据事实,肺是SARS-CoV-2引起炎症和组织损伤的地方,有效的局部药物递送可以挽救生命。考虑到这一点,Bioavanta-Bosti(壳聚糖纳米颗粒研究的领导者)报告了 诺维唑TM值  用于局部和持续给药。它是由壳聚糖纳米颗粒作为肺部药物输送剂制成的。壳聚糖纳米颗粒是完全生物相容的材料,可粘附在粘液层和肺上皮组织上,从而增加了包封药物的保留并提供了持续释放。

此外,研究表明,特定的纳米粒子与抗病毒药的结合提高了药物的效率。 Li等。生产的硒纳米颗粒可以用奥司他韦进行功能化。结果表明,所设计的平台显示出优异的抗病毒作用并限制了耐药性。他们证明了用奥司他韦修饰的硒纳米颗粒可通过干扰血凝素和神经氨酸酶活性来抑制H1N1感染。它还阻止了染色质浓缩和DNA片段化[97]。

结论

迄今为止,尚未开发出某些药物来专门对抗COVID 19疾病。大多数药物是基于缓解症状,关于不同抗病毒药,抗炎药和免疫调节剂的功效研究不一致。然而,雷姆昔韦似乎在 与奥司他韦或洛匹那韦/利托那韦作为抗病毒药进行比较。除临床治疗外,由于可将靶向基因/药物递送至受感染的器官,并具有良好的病毒捕获能力或开发了用于筛选大量人群的传感器,纳米药物引起了人们的极大兴趣。因此,关于SARS-CoV-2病毒有许多未知的事实,许多临床试验正在朝着评估各种治疗方案和药物的有效性发展。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

 

 
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