人造铜纳米颗粒的毒性-评论

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1 大不里士大学兽医学院基础科学系,伊朗大不里士

2 德黑兰大学兽医学院基础科学系,伊朗德黑兰

3 大不里士伊斯兰阿扎德大学兽医学院,伊朗大不里士

4 伊朗大不里士大不里士大学兽医学院

抽象

纳米粒子(NPs)的健康影响引起了全世界公众和政府的日益关注的关注,并且这种关注日益增加。纳米金属是具有特殊性能的新型金属,但其特征是粒径小于100 nm。铜是必不可少的微量元素,铜的缺乏会导致人类患上各种疾病。通常,据报道铜纳米颗粒是哺乳动物中毒性最高的纳米材料之一。纳米铜的毒性取决于性别。活性氧(ROS)和活性氮(RNS)产量的增加在铜诱导的有机功能障碍中起重要作用。在这篇综述中,我们将不仅概述纳米铜诱导的组织毒理学,而且还将讨论ROS和RNS在不同器官的发病机理和毒性,氧化应激导致的DNA损伤,血液变化中的功能。生化指标,以及纳米铜诱导细胞凋亡的机制。

关键词


介绍

纳米颗粒(NPs)对健康的影响正引起世界各地公众和政府的日益重要的关注。然而,大多数纳米毒性研究集中于呼吸暴露以评估NP的作用[1]。纳米技术的迅速发展表明它将很快在日常消费产品以及新的制药,电子和其他行业中得到广泛应用。然而,迄今为止,尚无关于所生产的纳米材料对人类健康和环境的影响的信息[2]。纳米金属是具有特殊性能的新型金属,但其特征是粒径小于100 nm [3]。但是,一些研究表明金属NP可以引起鱼类的组织学损害,生化改变和发育问题[4]。

铜是必需的可追溯元素,其缺乏已在人类的各种疾病中得到解决。另一方面,它在广泛的代谢过程中,在某些氧化还原酶中起催化辅助因子的作用。当铜摄入量超过容许极限时,它会显示出导致细胞死亡的毒性作用[5]。纳米铜作为治疗骨质疏松症的药物,抗菌剂,牛和家禽的添加剂以及宫内节育器具具有广阔的前景[6]。

目前,生物安全性和纳米铜的研究机制已经开始了初步研究,结果表明在人类和生态系统中都存在潜在的毒性[7,8]。实际上,铜维持在人体的体内平衡中,但是体内铜的超载会引起某些毒理学活性。与普通铜和微量铜相比,纳米铜会引起严重的毒理作用,而肾脏和肝脏是铜纳米粒的靶器官[8,9]。近年来,铜纳米颗粒被用作润滑剂,聚合物/塑料,涂料和金属油墨等的添加剂。由于NP铜具有出色的修复效果,因此添加了润滑油作为添加剂,可有效减少摩擦和磨损或修复油膜。磨损的表面。

铜纳米颗粒均匀地沉积在石墨表面上,可显着提高作为阳极锂离子材料的负载结构载荷,库仑效率,循环特性和高频性能[6]。纳米铜化合物具有一系列工业应用[4]。一些研究表明,环境铜对 鲤鱼 并引起对压力,钠丢失,肝脏组织损伤,免疫调节,氧化应激和代谢异常的反应[10,11]。通常,铜纳米颗粒已被证明是哺乳动物中毒性最高的纳米材料之一,暴露于亚急性小鼠体内的炎症表明[12]。纳米复合铜氟聚合物用作生物活性涂层,可以抑制特定微生物的生长,例如酿酒酵母,李斯特菌,大肠杆菌和金黄色葡萄球菌。因此,铜纳米颗粒与其他纳米材料一样,可以通过不同的途径进入环境和人体,例如废水,运输和管理过程中的泄漏,消费品和处置等[13]。尽管我们已经确定了铜纳米粒对人体健康的潜在风险,但尚未描述其亚急性毒性。

纳米铜毒性

纳米铜(23.5 nm)的LD50值为413 mg / kg体重,被认为是中毒材料。纳米铜的毒性可能与体内电离有关[1]。因此,与微米铜,纳米铜(相同质量)的颗粒相比,它们更容易与体内的生物物质发生碰撞。对于纳米级的铜粒子,较大的表面会导致超高反应性。 NP铜与H剧烈反应 + 在胃液中会产生大量的HCO3,由于肾脏疾病,HCO3会被肾脏极度排泄。过量的HCO3- 体内成为代谢性碱中毒的主要原因,这成为症状性呼吸不足的起源,并且电解质病理会在暴露于铜NP的小鼠中产生震颤。体内稳态仍然是铜离子在肝脏和排空的肾脏中代谢[1、9、14]。 NP铜的毒性等级为3类(中度毒性)。一项研究表明,离子铜和纳米铜对鱼类的影响不同。它们可能以不同的形状进入鱼的身体,在铜,铜蓝蛋白,铁和离子的血浆中产生不同大小的不同效应。血浆中的铜,钠和氯化铁表明,ill是离子铜吸收的主要场所,而纳米铜可通过肠吸收[15]。纳米铜NP不能直接与小鼠接触,但是会导致碱化物质和重金属离子(铜离子)的过度积累,代谢性碱中毒的高潮和铜离子的超载[16]。此外,纳米铜的毒性取决于性别:暴露于相同质量的颗粒后,雄性小鼠比女性具有更严重的毒性症状,并且比女性遭受的纳米铜危害更大。 [1]在几项研究中,NP的分布,渗透和组织损伤有所不同的原因可能是由于合成方法不同,导致NP的大小,形状和其他不同的物理和化学性质。因此,NP对动物细胞和组织的相互作用和影响将有所不同[17]。几项研究支持以下事实:活性氧物种(ROS)和活性氮物种(RNA)的增加在铜诱导的有机功能障碍中起重要作用。暴露于铜的NPs会引起细胞内ROS和NO水平的改变[18]。 NPs的结构物理化学性质的变化最终可能伴随着生物活性的变化,包括ROS的产生。 NP诱导的氧化应激是细胞因素,组成,大小,颗粒表面和金属存在的结果,而细胞反应(例如线粒体呼吸,细胞相互作用和免疫细胞活化)是ROS介导的损伤的原因。 NP诱导的氧化应激反应具有火炬和其他病理生理效应,包括遗传毒性,炎症和纤维化,如相关细胞信号通路的激活所证明的[18]。微生物可能会导致NP暴露。中性粒细胞介导的先天宿主防御作用是控制宿主细菌消除的基础[19]。将中性粒细胞浓度维持在适当的生理水平对宿主防御至关重要[20]。最近,据报道,与其他NP金属氧化物相比,铜NP在体外条件下剧毒[21]。皮下注射后对铜纳米粒的最新研究表明,纳米粒对生物体的调节作用取决于所使用的剂量[22]。

为了研究铜纳米颗粒的纳米毒性机理,有可能提供一种解毒溶液。当胃肠道证实急性中毒时,需要及时且适当的临床治疗,其中应包括因重金属超载引起的排毒和纠正酸碱失衡[23]。这种策略可以从其他纳米金属颗粒中推论得出,因为大多数非缬氨酸金属颗粒(例如纳米锌)在酸性溶液中即使在微观状态下都没有活性,也易于氧化成离子酸。

肝毒性

在平均剂量的铜NP(341 mg / kg)下,在实验小鼠的肝脏组织的中央静脉周围观察到脂肪变性。解剖病理学检查显示,肾脏,肝脏和脾脏是铜纳米粒的靶器官。这些还通过测量生化血液指数(BUN,Cr,ALP和TBA)来显示,这些指数反映了实验小鼠的肾脏和肝脏功能[1]。在一项研究中,研究了腹膜内注射各种剂量(10、100和300 mg / kg)的铜纳米粒对大鼠肝脏和肝脏酶性能的影响[24]。肺组织学检查显示,所有组的the壁增厚,纤维组织增厚。肝组织学还显示门三联征的中央静脉和血管有血管形成,并且在接受不同剂量铜NP的三个治疗组中肝六叶小叶的消失。肝酶的生化分析结果表明,干预后两天,铜NPs在10 mg / kg和100 mg / kg组中的平均SGOT酶均显着高于对照组。手术后第14天,接受300和10 mg / kg铜NP的组之间观察到显着差异。此外,与接受100 mg / kg的组相比,接受10 mg / kg的组的SGPT水平显着更高[24]。最近有报道说,在肌肉中注射铜纳米颗粒(2 mg / kg)3小时后,可以在门静脉周围肝细胞的血管区域和肝脏的库普弗细胞的细胞质中观察到这些纳米颗粒。治疗的大鼠。此外,它们在治疗后3天内消失[25]。通过注射3次铜NP分别在3天和3小时后可以观察到肝小管和肾的门静脉上皮细胞凋亡[25]。

杜迪 。已经表明,所有铜NP浓度均会诱导毒性以及大鼠肝脏和肺组织的组织病理学变化[24]。因此,由于它们的毒性,它们不能被人类使用。暴露于纳米铜中会增加ROS的产生,ROS是最常见的与NP相关的毒性之一。对信号转导机制的研究表明,纳米铜修饰了线粒体膜电位,从而有助于将细胞色素c从线粒体释放到细胞质中。纳米铜可以在氧化应激中触发内在和外在的凋亡途径[26]。

脾毒性

铜纳米粒会导致脾脏严重萎缩和颜色变化,研究表明,铜可导致脾脏剧烈萎缩。该建议是铜纳米颗粒的主要靶器官之一。另一方面,尸检时一些暴露于铜NP的经处理小鼠的采集器显示为黑色[1]。该NP诱导脾脏单位的减少,淋巴细胞的减少和脾脏间质纤维化[1]。

肾毒性

在一项研究中,暴露于纳米铜(1080 mg / kg)的小鼠肾脏的形态变化显示出颜色的显着变化并转化为古铜色[1]。在暴露于铜纳米粒的小鼠中观察到近端肾小管受损。在肾脏中,Bowman肾小球减少并肿胀’s胶囊,提示肾小球肾炎[1]。一项研究证明了纳米铜诱发的毒性,肾脏损害和肝脏,并证实这些信号与其体内可溶性铜当量相似[27]。铜NP的暴露会增加实验动物肾脏组织中丙二醛(MDA)的水平和蛋白质的糖化作用[18]。在一项研究中,NP铜暴露增强了实验动物肾脏组织中的谷胱甘肽二硫化物(GSSG)水平,降低了谷胱甘肽(GSH)并因此降低了GSH / GSSG比[18]。另外,称为内脏肾小球上皮细胞的足细胞有助于肾小球滤过屏障,并且是许多肾小球疾病中病变的靶标。大量研究表明,氧化应激是足细胞损伤的重要介质[28]。当肾脏受伤时,足细胞发生变化,包括足部回缩以及细胞丢失,继而引起许多肾小球疾病。在一项用纳米铜分析足细胞的研究中,活细胞随着浓度和周期的增加而减少。在这项研究中,当纳米铜水平达到100时,生存力为1.40% μg /毫升,持续24小时。浓度100 μg / ml似乎太高了,所以有毒,因此浓度为1、10和30 μg 选择/ ml以检测纳米铜的细胞毒性作用,从而在纳米铜组的足细胞中观察到ROS增加,并且在依赖浓度的阳性部分中。同时,当用纳米铜处理足细胞时,T-SOD产品显着减少[29]。积累的证据表明,氧化应激在足细胞损伤的机制中也起着重要作用。足细胞损伤伴有肾脏氧化应激增加引起的烟酰胺-腺嘌呤二核苷酸磷酸酶氧化酶减少[30]。 ROS(包括超氧阴离子,过氧化氢,羟基自由基等)具有比分子氧更高的反应性。如果含量很高,ROS可能会损坏核DNA,并改变蛋白质,脂质和碳水化合物。超氧化物歧化酶(SOD),作为ROS之一’s的螯合酶可抵抗ROS的团聚并限制氧化损伤。换句话说,SOD活性水平与抗氧化能力有关[29、31、32]。研究人员报告说,SOD可以抑制细胞凋亡并降低SOD,通常对应于细胞凋亡中细胞死亡的增加。在纳米铜处理的足细胞中观察到的ROS和SOD水平之间的关系表明,自由基是通过暴露于纳米铜而​​产生的。以上所有都显示了纳米铜的氧化-抗氧化稳定性和足细胞的细胞毒性[29,33,34]。

当前的结果表明,足细胞中的纳米铜MDA水平显着增加,引起脂质细胞成分的过氧化,并证实了纳米铜通过氧化应激诱导的细胞损伤。另外,当预先用N-(2-巯基丙酰基)-甘氨酸(N-MPG)处理时,一种ROS螯合,纳米铜诱导的凋亡诱导足细胞[29]。这些结果表明,增加的氧化应激是纳米铜诱导足细胞损伤的重要机制。

肺毒性

通过粘膜纤毛扶梯通过呼吸道消除的NP可以被消化道吸收[1]。金J 。他们记录了PN Cu引起强烈的炎症反应,氧化铁(Fe),钛(Ti),银(Ag)在肺部募集时具有改善的总细胞和中性粒细胞,以及蛋白质和乳酸脱氢酶(LDH)的总活性增加。在液体支气管肺泡灌洗(BAL)中[35]。然而,在肺上皮细胞中已证明了细胞毒性和DNA损伤 II A549型分析的所有金属氧化物颗粒(CuO,TiO2,氧化锌,铁2O3 and Fe3O4)分别为40和80 ug / ml [36]。两种吸入暴露系统(例如滴注)都有公认的极限。多项研究表明,吸入在评估炎症反应,胶原蛋白沉积,氧化应激和纤维化方面更为有效[37,38]。在最近的研究中已经证明了趋化因子/细胞因子和炎性细胞在细菌感染和肺部炎症中的重要作用[39,40]。肿瘤坏死因子[TNF]-α是中性粒细胞募集所需的重要的早期细胞因子。单核细胞趋化蛋白[MCP] -1也可能会增加肺中性粒细胞和巨噬细胞的募集。这些增加与支气管肺泡灌洗(BAL)中大量巨噬细胞和嗜中性粒细胞以及暴露于铜的小鼠肺组织的组织病理学评估(肺泡炎和血管周炎)相一致[35,41]。中性粒细胞流入在宿主防御系统中抵抗细菌感染的关键功能是有争议的。目录嗜中性粒细胞的募集会导致细菌清除率的降低,而嗜中性粒细胞的大量流动会导致严重的肺部炎症和中性粒细胞介导的损害,从而导致肺清除率降低[42]。最新数据还表明,通过滴注和吸入接触到铜纳米颗粒 尽管有强烈的炎症反应,但肺部除菌能力减弱[35]。因此,暴露于Cu NP可能会增加肺部感染的风险,影响宿主对细菌的防御能力。

胃肠道 system

胃肠道也被认为是可能的入院门户[1]。 NP可通过多种途径被消化道吸收。通过胃肠道吸收不同大小的颗粒也会导致各种毒性作用[43]。尽管NP可能会接触呼吸器官,但是,应考虑其他器官(例如胃肠道),因为NP可以通过许多方式间接地通过粘膜或直接通过口腔进入胃肠道。 [44,45]。关于纳米材料胃肠道的毒理学研究的报道很少。在一项只有少数小鼠表现出光谱症状的研究中,所有用纳米铜治疗的小鼠均清楚地显示出食物通道功能障碍,食欲不振,腹泻和呕吐的症状。 [1]纳米铜可以转移到含有淋巴肠组织的轻小肠(Peyer’噬菌斑(PP))和M细胞(特殊的吞噬性肠上皮细胞)。此外,它可以促进胃肠道粘膜的吞噬作用,并产生由抗原介导的免疫反应[46]。一致性可以直接与纳米苏的暴露途径和理化性质(例如,类型,大小,结构,表面修饰,结晶相)相关。与肺部常规检查相比,口服途径是一个相对简单的毒理学过程[7]。一旦被引入胃中,NP铜将与胃液中的氢离子(H +)发生剧烈反应,并迅速变为离子性。该化学过程无疑会在体内引起离子铜过载。因为铜纳米颗粒的超细NP在胃中时在生物系统中具有很高的活性。纳米粒子会导致高度碱性的铜沉重物质的积累,过量的铜离子会导致代谢性碱中毒和铜超载[16]。当纳米铜与胃中的酸性物质反应时,会消耗许多质子离子。相同剂量的代谢性碱中毒,例如中毒的铜离子,其死亡率要高于微循环[16]。

在一项研究中,暴露于纳米铜的小鼠的胃部肿胀并呈现出青色。纳米铜的结果表明它可能在胃中保留更长的时间,换句话说,与酸性汁液的持久相互作用会导致体内重金属离子的持续产生。 [7,9]纳米,微量和铜离子通过常规的口腔暴露在体内显示出不同的生物学特性。关于纳米铜颗粒,代谢性碱中毒和铜超载均对其严重毒性有贡献。与此不同,微型铜不会在胃中停滞,其电离率远低于NPs。将颗粒推入小肠后,由于主要条件禁止电离反应,最后将其作为粪便排出。为了直接摄入铜离子,在实验动物中会发生暂时性肾小球肾炎和消化道紊乱。这些毒理反应可以在72小时内得到部分纠正[7]。

神经毒性 遗传毒性 and carcinogenicity

在铜可溶性铜化合物(如硫酸铜)的首次致癌性和遗传毒性研究中,它们具有遗传毒性,其功能包括诱导瑞士小鼠的染色体畸变和微核的来格霍恩白鸡和染色体畸变[47,48]。现已有文献记载,不同的NPs从不同的细胞系或生物系统中引起不同的反应[49]。铜纳米颗粒在模拟的体内环境中显示出极强的反应性[50]。研究表明,铜纳米颗粒可以与DNA相互作用。一项研究证明了这一点,其中NP(4-5 nm)依赖性降解导致一定剂量的分离DNA分子产生单线态氧(1O2)和Hela [51]细胞。 NP铜及其化合物引起多种作用,包括多种细胞系中的氧化应激,细胞毒性,神经毒性,DNA损伤和DNA损伤[49]。

DNA损伤是氧化应激的结果,受到人类呼吸道上皮细胞(Hep-2)中8-异前列腺素水平升高和谷胱甘肽二硫化物(GSSG)总谷胱甘肽百分比的控制。较高的氧化应激会导致DNA受损,进而可能致癌[26,49]。在另一项关于A549细胞的研究中,就细胞毒性和DNA损伤而言,氧化铜NP最有效[36]。铜纳米粒(<据报道,100 nm)对人类A549细胞的毒性比铜颗粒更强,并且还显示出诱导感觉神经元毒性的作用[52]。可溶性颗粒中颗粒的大小,表面化学性质,表面积,形态和反应性是必须澄清以准确评估NP毒性的关键因素。纳米铜材料似乎不仅对DRG神经元有毒,而且对神经胶质细胞也有毒。最近,结果显示在10和20 μM,铜NP在DRG神经元中没有显示出明显的毒性。这可能是由于铜和NP纯铜NPs的特性不同,也可能是由于不同研究中细胞的性质以及NP暴露的持续时间所致[52]。最近的报告显示剂量依赖性毒性(10-100 μM)在人的H4胶质细胞中,由氧化铜的NP作用[53]。这些神经元内氧化铜的NP将抑制线粒体脱氢酶并引起ROS的产生。几项研究表明,细胞毒性是由金属线粒体膜脂质过氧化的初步诱导而引起的,该脂质过氧化可导致电子传递的破坏,氧化磷酸化的解偶联和线粒体膜电位的降低[54,55]。说威尔逊病中与铜超负荷有关的神经退行性变可引起  线粒体损伤,ROS产生增加和抗氧化防御机制失效[56]。铜还可以通过降低神经元中的谷胱甘肽水平来诱导氧化应激。铜纳米颗粒进入细胞,因此它们可以攻击线粒体并导致氧化应激增加[57]。普拉布(Brab M.) 。已表明暴露于铜NP对浓度为40-100的DRG神经元具有明显的毒性 μM but not at 10-20 μ然而,暴露于40 nm,60 nm和80 nm铜纳米颗粒对DRG神经元有毒性结果,40 nm铜NP和60 nm铜颗粒具有80 nm颗粒纳米毒性更高的结果。因此,毒性作用似乎取决于浓度和大小。与DRG神经元暴露于铜NPs的毒理学效应相关的机制可能是氧化应激[52]。未解决的炎症会导致畸变和DNA异常,可能是诱变的。杨 。 Wistar雄性大鼠用于研究铜NP诱导的肝毒性机制,并鉴定与常规毒理学结果在表型上相关的肝基因表达谱[58]。

铜纳米颗粒也已被证明具有神经病理学和神经毒性。但是,除了诱发其他类型的病理学外,这些研究均未报告致癌作用。通常,细胞凋亡,基因表达,氧化应激和持续性炎症的变化是铜基纳米颗粒的主要作用,可能会致癌。

血液生化指标

病理检查和形态变化表明,通过口服途径,肾脏和肝脏是铜NP的两个重要靶器官。因此,反映肾脏和肝功能的血液生化参数(BUN,Cr,TBA和ALP)更为重要。在一项对所有暴露于NP的小鼠的研究中,这四个生化指标均显着高于对照组。 BUN和Cr的异常特别明显[1]。血清,肝和肾组织中甘油三酸酯的增加可被认为是反映纳米铜引起的脂质沉积的重要敏感指标。迄今为止,还不清楚纳米铜是否可以通过整个胃肠道内膜进入血液[27]。血液pH值的升高会引起补偿:(a)呼吸补偿自然是由几分钟引起的。然而,由于高PaCO,呼吸补偿受到限制2 and low PaO2 应刺激气管中枢,防止缺氧。因此,PaCO2 暴露后24小时仅得到部分改善; (b)从理论上讲,肾脏清除的开始相对较晚,但可以维持很长时间[7,59,60]。

与微铜不同,纳米铜可引起高水平的血清铜(SC),这是急性中毒的指标。更重要的是,纳米铜在体内的消除频率很低,这会加剧重金属中毒。即使在72小时时,它也能在纳米组中维持高水平的SC,这表明小鼠血液中的铜浓度很高,可能最终导致致命的铜超载[7,61]。

纳米铜与细胞凋亡

Bcl-2蛋白是线粒体膜上游的调节蛋白。从免疫印迹中观察到,凋亡前Bax调节的蛋白增加了纳米铜,抗凋亡Bcl-2蛋白降低了线粒体膜电位。凋亡细胞死亡引起与线粒体功能障碍直接相关的氧化应激。线粒体膜电位的改变,细胞溶胶中细胞色素c的释放以及caspase 3的激活是与氧化应激通过依赖的线粒体途径诱导的细胞死亡有关的生物标志物。 Bcl-2家族蛋白在线粒体中的影响调节线粒体依赖性细胞死亡[62]。免疫印迹分析表明,纳米铜中毒导致高水平的胞质细胞色素c,Apaf 1 caspase 9和caspase 3裂解。新的研究表明,纳米铜的暴露显着增加了Fas(蛋白质),caspase 8(蛋白质)和tBid(蛋白质)的细胞水平[18]。

ROS水平的增加诱导了一系列途径,这些途径又激活了几个基因的转录。这些基因改变了细胞存活的调控途径,并最终导致细胞凋亡。凋亡可以通过依赖和独立的线粒体途径介导。测试表明,线粒体膜电位的变化可以通过对线粒体依赖性氧化应激信号敏感的级联反应改变细胞凋亡所涉及的细胞[63]。

当降低Bcl-2蛋白的表达并改善Bax蛋白的表达时,由于线粒体膜的破裂,线粒体膜电位会降低(图1)。这种现象有助于将细胞色素c从线粒体释放到细胞质中。当这种情况发生时,级联反应涉及细胞色素c与Apaf1的结合,随后激活了活性caspase-9,从而形成了一个凋亡小体复合物,从而触发了caspase-3的激活[18]。外在途径由定型死亡受体(Fas,TNF等)触发,后者启动由caspase-8激活介导的信号级联反应。

结论

纳米技术的迅速发展表明它将很快在日常消费产品以及新的制药,电子和其他行业中得到广泛应用。当铜摄入量超过容许极限时,会产生毒性作用,导致细胞死亡。纳米铜(23.5 nm)的LD50值分别为413 mg / kg体重;它被认为是中毒材料。活性氧(ROS)和活性氮(RNS)产量的增加在铜诱导的有机功能障碍中起重要作用。所有NP铜浓度均引起大鼠肝和肺组织的毒性和组织病理学改变。氧化应激的增加是纳米铜引起足细胞损伤的基本机制。纳米铜可以从肠腔穿过含有M细胞的肠淋巴组织(淋巴集结(PP))聚集。当将它们引入胃中时,纳米铜颗粒会与胃液中的氢离子(H +)发生剧烈反应,并迅速变为离子性。肝脏和肾脏是通过口服途径暴露于铜NP的两个靶器官。与微量铜相比,纳米铜可以明显诱导更多水平的血清铜(SC),这是急性中毒的标志。新的研究表明,纳米铜的暴露显着增加了Fas(蛋白质),caspase 8(蛋白质)和tBid(蛋白质)的细胞水平。

使用分子和新兴技术,继续在患者的临床背景下对实验室数据进行解释非常重要。同时,对驱动该NP毒性的机制的日益了解将改善NP铜毒性患者的分类,预后和治疗。

利益冲突

作者声明,有关此手稿的出版没有利益冲突。

 

 
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