普朗尼克作为药物输送系统的纳米载体

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1 扎博尔大学物理系,伊朗扎博尔

2 理学硕士Shahid Beheshti大学化学与石油科学学院聚合物与材料化学学院,伊朗德黑兰

3 理学硕士伊朗德黑兰Kharazmi大学纳米化学学院

抽象

构建药物递送系统的常用方法是将药物掺入纳米载体中,这会增加溶解度,代谢稳定性并缩短循环时间。然而,最近的发展表明,通过作为生物响应调节剂,聚合物纳米材料的选择不仅可以实现惰性载体功能,还可以实现更多的功能。这种材料的代表之一是Pluronic嵌段共聚物,它会引起细胞内各种功能的改变。 普朗尼克s生物学活性的关键属性是其整合入膜的能力,随后易位进入细胞并影响各种细胞功能,例如线粒体呼吸作用,ATP合成,药物外向转运蛋白的活性,凋亡信号转导和基因表达。结果,Pluronics引起对多种基于多药耐药性(MDR)的抗癌药的敏锐反应,增强了跨血脑和肠屏障的药物运输,并在体外和体内引起基因表达的转录激活。另一方面,在使用基于聚合物的微粒递送系统作为小分子和大分子的载体的药物递送领域中,存在相当大的研究兴趣。像纳米颗粒和胶束这样的颗粒系统已被用作改变和改善各种类型药物分子的药效学和药代动力学特征的物理方法。由于与各种性质和成分的候选药物具有广泛的相容性,泊洛沙姆通过不同的给药途径,成为用于药物输送载体的优良聚合物。这篇综述将重点介绍迄今为止已开发的基于泊洛沙姆的胶束/纳米颗粒。

关键词


介绍

近年来,通过使用纳米技术,设计和制造了纳米尺寸的物体和纳米材料,它们为输送不同的药物和其他生物活性剂提供了合适的工具[1-9]。在药物和药物输送系统(DDS)中,通过使用纳米技术,将治疗活性剂配制成各种纳米形式的物体,例如纳米颗粒,纳米胶囊和胶束系统,这些药物在药物输送中显示出许多优势[3]。在这些方法中,聚合物胶束具有将疏水性差的药物包封在疏水核内部的巨大潜力。

乳液是一种液体的细小液滴在另一种液体中的微细分散体,在其中它不溶或不可混溶。 是一种混合物,其中诸如药物的颗粒分散在整个流体中。由于这些形式的热力学不稳定,它们在储存时表现出相分离。相比之下,胶束和微乳状液稳定且透明,分散相尺寸较小(≤200 nm)比乳液。微乳剂显示出许多优点,例如稳定性,透明性,低粘度,易于制备和改进的药物递送系统。此外,由于其独特的功能,它们在药物应用和疾病治疗中大量用作药物输送载体[10]。当前,在临床开发中提供了许多具有生物活性的聚合物缀合物[11]。聚乙二醇(PEG),聚(D,L-丙交酯-乙交酯)PLGA,聚乳酸(PLA),N-(2-羟丙基)-甲基丙烯酸酯HMPA共聚物是用于医疗应用的最多的共聚物[12, 13]。两亲共聚物在医学和药物应用中的广泛应用是由于其固有的生物学活性和特性,这些特性解决了与药物输送有关的问题。在各种类型的配方中,基于普卢尼克的配方引起了广泛的关注。 普朗尼克是两亲共聚物,包括聚环氧丙烷作为疏水性嵌段和聚环氧乙烷作为亲水性嵌段。高于临界胶束浓度(CMC),它们形成纳米级胶束结构。在这些系统中,疏水剂被封装在胶束宽敞的核内,或者亲水部分被共轭在纳米颗粒的表面上[14]。与基于普鲁朗共聚物的递送系统相关的独特之处和特征。首先,无数药物输送系统仅充当单纯的媒介物,泊洛沙姆作为药理活性聚合物起作用/起作用,并调节癌细胞的反应[15,16]。充血性普鲁尼克可广泛归类为聚合药物[17]。其次,普朗尼克具有可调节/灵活的理化特性,因此其特性可以是:由于普朗尼克共聚物的可调节理化特性,可以对其性能进行修改和优化。这些聚合物的可调节化学性质被认为是开发靶向递送系统的独特优势(或可能导致靶向递​​送系统的发展)。第三,基于普朗尼克的系统可比单重有效载荷更多地用于组合治疗方案的输送。这些组合治疗方案为药代动力学同步和药效动力学协同作用提供了平台。第四,普朗尼克聚合物的避风港 ’没有任何急性慢性毒性,这些聚合物具有生物相容性且可安全使用[17,18]。聚合物胶束说明了纳米DDS所需的几种基本性能和优点[20,21]。带有亲水壳的包裹药物的核心,可提供水不溶性药物的增溶作用,并保护掺入的药物(如蛋白质或核酸)在脱靶位点处降解。基于微乳液的制剂是处理低溶解度药物的增溶方法之一[22]。微乳液对亲水性和疏水性药物均具有出色的增溶能力,其中包含高含量的水,油和大量的乳化剂(15-25%)[23]。当达到水/油和表面活性剂/助表面活性剂的合适/合适比例时,可以自发形成微乳液体系。微乳菌素显示出对药物用途的几种偏爱,包括对亲水性和亲脂性药物的高溶解能力,热力学和长期稳定性,改善的药物递送和简单的制备,这些优点使微乳剂优于乳剂。为了治疗疾病,药物通过各种途径被引入体内:肠胃外,口服和其他粘膜递送。通过所有这些方式,口服给药已经引起了相当大的关注,并成为一种优越的途径,因为由于安全性,可接受性和价格的原因,口服形式包括市面上所有医疗产品的60%[24]。 21世纪医药领域的重要问题 ST  世纪可能会改变化学治疗的普遍问题,并有力地改善患者的生活质量和状况。当前,为了对病人进行化学疗法,使用了抗癌药物的注射。这种途径导致血浆中所用药物的最大耐受浓度(MTC)之上出现一个大峰,并且由于药物从机体的循环系统中快速排泄而导致曲线下面积有限(AUC)。导致大部分AUC的产生是由于MTC上方的高药物浓度导致严重而重要的副作用。相反,通过口服途径进行的化学疗法可以在循环系统中维持药物的持续适度浓度,并导致癌细胞长时间暴露于药物,并避免在MTC上方出现高峰。

另外,口服化学疗法降低了价格和医疗费用,尤其是当患者太虚弱时,对于最近阶段治疗的癌症患者,口服化学疗法显得过于重要[25-28]。

普朗尼克作为药物输送的纳米载体

在1960年代初期,脂质囊泡的出现导致了观念上的进步,从而为纳米药物的发展铺平了道路。这种发展使许多纳米技术产品获得了临床和治疗方面的批准。其中,聚合物纳米颗粒由于其可调性而引起了特别的关注和关注。由于它们具有在体内环境中导航药物货物的潜力,因此被用作药物输送系统。依靠NP的这种能力,它们具有一些优势,例如潜在的靶向性和在组织,细胞和亚细胞水平上控制药物浓度和分配的能力[29]。它们还可以控制药物的溶解度,并增加血液化合物进入相应裸药的血液循环时间,并为多药递送和治疗诊断提供了平台[30]。普朗尼克的使用®作为药物递送系统的药物不仅是最近的药物,而且阿霉素作为抗癌药物(DOX)的混合物 pluronic®L۶۱和F۱۲۷胶束是第一个抗癌胶束系统[۳۱]。在۲۰۱۳中 Kabanov, researcher of supratek pharma, Inc., and co-workers reported a research that in their work mentioned to the ability of SP1049C to deplete cancerous ST em cells and decreasing the tumorigenicity of cancerous cells in vivo, evolved abroad spectra of operation for SP1049C. By the encapsulation of DOX in micellar 普朗尼克®系统中,DOX的生物分布发生了变化,因此与游离药物相比,胶束药物在肿瘤中的积累得以改善。的利用 pluronic®用于包裹抗癌药的共聚物胶束是抗癌药的另一临床应用。多西紫杉醇是紫杉醇的半合成类似物,在对抗各种实体瘤的战争中具有潜力和能力。bur显示出诸如在水中溶解度差,吞噬活性快, 紧急清除和不选择分配。在多西他赛的临床使用中,它与非离子表面活性剂吐温80(聚山梨酯80)配制成了泰索帝®FDA在approved中批准了该配方。然而, taxotere®该系统显示出严重的副作用,包括肾毒性,超敏反应和神经毒性[۳۲]。 某些Pluronic的理化特性® block copolymers is shown in 表 1.

In 2013 [34], a mixture of the DTX with 普朗尼克®Fang和同事制造的P۱۲۷和F۱۲۷胶束对A that-紫杉醇耐药的癌细胞表现出的细胞毒性比 taxotere®注射。在那里,DTX加载的P۱۰۵ / F۱۲۷的胶束系统表现出۱.۵۸×更长的血液循环时间和۳×血浆浓度-时间曲线下方的更大区域以及体内治疗得到了改善。 Pluronics®作为表面活性剂,以及用于药物制剂的胶凝剂和包衣剂

普朗尼克s® tri-block copolymer 根据聚环氧乙烷(PEO)和聚环氧丙烷(PPO)嵌段之间的摩尔质量比,可以将多晶型物归类为多晶型物,从液体到糊状和固体的凝胶化状态都可以覆盖。 普朗尼克s的这种通用结构®由于其应用而有吸引力  作为药物制剂的乳化剂,增溶剂和分散成分[35]。美国和英国药典已将泊洛沙姆共聚物列为多种临床应用的赋形剂[36,37]。根据泊洛沙姆共聚物的两亲性和表面活性剂特性,它们已成为上转换纳米粒子(UCNPs)装饰的合适试剂。 UCNPs聚合物涂层技术不仅提高了UCNPs的水溶性,而且提高了其稳定性,还提供了使其表面功能化的可能性。有几种实现稳定有效装饰的方法,包括静电吸附[38],配体氧化[39],配体交换[40]和表面接枝[41]。

与Pluronic相关的每种共聚物(液体(L),糊剂(P)和薄片(F))的形态®三嵌段共聚物已在文献[Ⅲ-۴۲]中报道。

2012年,[44-45],Pluronic®F 1被用于涂覆UCNP,UCNPs起着油水相转移的作用。 NaYF展示了这种油水相转移涂层4:Yb,Er(Tm)NPs。使用这种方法,产生了高度稳定的上转换NP,显示出许多好处,例如低一般毒性,强发光特性和高生物相容性。通过引入这种方法并根据这一优势,为生物成像成分UCNPs的能力开辟了新的前景。

Hong-Ru lin and coworkers were reported a poluronic-chitosan micelles for lung delivery using lactose as excipient [46]. In this ST udy the prepared 普朗尼克-chitosan nanomicelles were subjected to spray-dryer to produced microencapsulated nanomicelles and used their system for lung delivery, in addition the physicochemical characterization of nanomicelles was investigated such as diameter, surface charge, morphology and ST ability. Due to ST ability of these micelles, they restore back to nanomicelles when they enter to the lung and demonstrated high ST ability in the lung. Also, evaluation of the in vitro drug release behavior of quercetin-loaded microencapsulated nanomicelles displayed that they have good flow ability sustained drug release behavior [46].

Doxetal (DTX) drug is one of the most important anticancer drugs that as a semi-synthetic analog of paclitaxel was used in clinical therapeutic. The DTX inhibites the microtubule depolymerization of free tubulin and has high potential in the war against a variety of solid tumors but its clinical usage is extremely hampered due to some feature of DTX such as poorly water solubility, fast phagocytic activity, renal clearance, and non-elective distribution. To overcome on these problems and improve the aqueous solubility of DTX, various drug delivery systems have been developed. Liangcen Chen and co-workers has reported a novel polymeric mixed-micelles that composed of plorunic P105 and F127 block copolymers loaded DTX against Taxol-resistant non-small cell lung cancer [46]. By using Central Composite Design, the preparation process was optimized and drug solubility and also micelle ST ability improved. The in vitro cytotoxicity assay displayed that the DTX-loaded P105/F127 mixed micelles has a superior hypersensitivity effects and the mixed-micelle formulation showed a 1.85 fold longer mean residence time in blood circulation according to the in vivo pharmacokinetic ST udy. In addition, in this system the therapeutic improvement of polymeric mixed micelles in vivo against A549/Taxol was obtained. These micelles showed tumor inhibition rate about 69.05% versus 34。 43% for 紫杉醇 (P<0.01)。这项研究的结果表明,载有DTX的P105 / F127混合纳米胶束可以使用抗肿瘤DDS来克服肺癌的多药耐药性[47]。

In 2013, Bandyopadhyay and co-workers encapsulated the hydrophobic drugs including ibuprofen, aspirin and erythromycinin the hydrophobic cores of spherical 普朗尼克 F127 micelles and also, the effects of drug hydrophobicity of solution temperature and pH were investigated [47].

根据文献[48],对于所有封装的药物,RH 纳米胶束的(流体力学半径)随温度降低,在较低温度下,样品的多分散性参数也随之增加。

胶束的形态特征极大地取决于其组成的分子结构和疏水性。随着药物装载到胶束中,胶束的半径增加,这与先前的实验和报道一致[49-51]。在温度下≥ 40 , the higher hydrophobicity of drugs ensures more compact packing of the molecules within the micellar core of 普朗尼克. Among these drugs, aspirin, which has the least hydrophobicity, forms the largest micelles, while ibuprofen, as the most hydrophobic drug, caused the formation of the smaller and more compact micelles. In this ST udy, a ST rong pH dependence on drug-encapsulated micelles was observed, with increasing of solution pH from 4.65 to 6.1, the drug molecules were ionized and led to formation of larger micelles, due to repulsive interactions within the micellar core. Subsequently, by achieving the pH=11.36 drug molecules released in the solvent.

结论

In summary, the conducted ST udies focus on polymer nanoparticles have highlighted importance and key role of different polymers specially 普朗尼克 in drug delivery systems.

随着基于新型Pluronics的药物输送系统的设计以及包含Pluronic的制剂的开发,人们还付出了巨大的努力来阐明其在增加被封装药物活性方面的作用。

在当前的审查中,我们试图介绍Pluronic利用方面的最新进展®嵌段共聚物作为纳米药物递送系统。

报告研究表明,设计创新的Pluronic具有广泛的潜力®通过使用各种类型的配方 泊洛沙姆可根据混合胶束调节生物学特性。我们相信Pluronic®未来,嵌段共聚物将在基于Pluronic的纳米药物递送系统的设计中发挥关键作用。

利益冲突

作者声明,有关此手稿的出版没有利益冲突。

 
10. Dehghankelishadi P,Dorkoosh FA,基于Pluronic的纳米递送系统;对抗癌症的准战士。纳米医学研究杂志 ,2016; 1(1):1-7。
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