生育酚对Pluronic微乳液的影响:浊度研究以及动态光散射和动态表面张力测量

文件类型:原始研究文章

作者

扎博尔大学物理系,伊朗扎博尔

抽象

生物相容性和生物可降解的热力学稳定的胶束和微乳状透明分散体的开发和设计,以减少血液中游离和未结合的药物浓度,是药物功效和药物生物利用度领域中的基本挑战。在当前的工作中,通过简单的浊度或透明度实验,研究了药物(生育酚),油(丁酸乙酯)和油+药物(摩尔比为1:1)与F127普朗尼克微乳液的增溶能力。合成了各种组成的基于Pluronic F127的水包油型微乳液,分别用浓生育酚药物,丁酸乙酯油和油+药物(1:1摩尔比)滴定,以确定透明/浑浊的过渡区。我们观察到,在某些Pluronic F127浓度下,微乳液呈凝胶状。对于上述三个系统,F127的这一特定浓度是不同的。我们还观察到,通过增加系统中辛酸钠的脂肪酸,溶液变得透明。通过简单的逻辑,我们能够确定微乳液中F127和/或SC与丁酸乙酯油,生育酚药物和油+药(1:1摩尔比)的最佳结合比例。我们还测量了微乳液配方的动态表面张力和动态光散射,以进一步证明所有脂肪酸均与微乳液中的F127结合的假设。

关键词


介绍

基于表面活性剂稳定的水包油微乳剂作为理想的纳米载体系统,在纳米药物领域中设计有效且热动力学稳定的药物输送系统,以输送疏水性药物,以提高药物的功效。近年来,包括更高的生物利用度,更低的毒性和更低的药物在生命系统中的副作用在内的治疗剂已受到广泛关注[1-14]。

文献调查显示,PEO−PPO−PEO(聚环氧乙烷)−聚环氧丙烷 −聚环氧乙烷三嵌段共聚物(被称为普卢尼克斯)作为稳定剂,由于其低毒性和高环境友好性,是将疏水性药物包封在水包油微乳液中的最佳选择之一[1-14] 。

α-生育酚是一种疏水性药物,在 化妆品,制药和食品工业因其具有抗肿瘤和抗氧化特性[15-17]。

进行的研究显示了生育酚在散装油中的溶解性以及药物递送的缺点,包括较低的稳定性,较低的溶解度,无效的药物释放和较低的药物生物利用度[16-17]。这些因素限制了其在药物输送系统中的使用,尤其是局部药物输送[16-20]。

另一方面,已报道的研究证实了其溶解度,稳定性,生物利用度和有效药物释放的增加。 α-生育酚通过合并 α-生育酚转变为水包油型微乳液[١٦-١٦]。

此外,必须指出的是,载有油的水包油型微乳液的稳定性受油,表面活性剂,助表面活性剂和药物浓度的影响[1-8]。在表面活性剂领域,对于药物应用,人们普遍认为,与离子型表面活性剂相比,Pluoronic(非离子表面活性剂)在水包油微乳液的纳米胶体体系中更为可取[1-14 ]。

因此,有必要通过浊度实验来选择组成稳定,安全的含有疏水性药物(此处为生育酚)的水包油微乳的成分。

考虑到这一点,我们目前的研究目的是通过浊度/透明度实验了解在辛酸钠存在下F127微乳液和/或混合胶束与生育酚药物之间发生的重要相互作用,以提高生育酚药物的生物利用度。

对pH参数进行的研究表明,静电相互作用可以在生育酚吸附到微乳液上发挥重要作用。图1所示的生育酚的pKa约为10.8 [29-30],因此在生理pH值为7.4时,它可以带正电荷,并与微乳液中的带负电荷的SC相互作用。

与浊度分析实验有关的结果表明,在一定浓度的F127之前,生育酚和/或油和/或油:/药物溶解能力之间存在线性关系。

实验部分

用料

普朗尼克 F127和辛酸钠(SC)由BASF Inc.(新泽西州橄榄山)提供。生育酚,辛酸钠,癸酸钠和丁酸乙酯购自Sigma Chemical Co.(密苏里州圣路易斯)。一价磷酸钾,二价磷酸钾,氯化钠和氯化钾购自Fisher Scientific Inc.(佐治亚州苏瓦尼)。使用双重蒸馏的去离子的密理博水。

微乳液制备

通过将一定浓度的Pluronic(F127),辛酸钠(SC)的脂肪酸,丁酸乙酯的油和生育酚的药物溶解到5%的溶液中,将初始水包油微乳液制成1%w / w的丁酸乙酯溶液。生理盐水(pH 7.4)[5-7]。

然后,分别用生育酚,丁酸乙酯和油加药物(摩尔比为1:1)的组分滴定基于F127的水包油型微乳液和胶束,以确定混浊/净面积。

浊度分析

通过改变系统中Pluronic F127和/或辛酸钠和/或丁酸乙酯和/或生育酚药物和/或油:药物(摩尔比为1:1)制备的微乳液样品。

基于浊度实验,我们在三例中进行了获得含有生育酚的水包油F127微乳的研究。

在第一种情况下,首先,我们 在没有药物的情况下,制备了含有Pluronic F127,丁酸乙酯和PBS的溶液。

然后,我们用不同浓度的辛酸钠(SC)滴定溶液至透明(以获得水包油F127微乳液)。

结果,在一定浓度的辛酸钠(SC)存在下获得水包油F127微乳液样品(请参见表1)。然后,向水包油F127微乳液中添加油(除了我们添加的初始油),以求出水包油F127微乳液中油的增溶上限(请参见表2)。 )。

在最后一步中,将F127普鲁尼克酮与油(纯液体)一起添加到浊溶液中,目的是确定浑浊和澄清的区域(请参见表3)。

在第二种情况下,首先,我们在没有浑浊油的情况下制备了包含Pluronic F127,药物和PBS的溶液。

然后,我们用不同浓度的辛酸钠(SC)滴定溶液至透明(以获得胶束)。

结果,在一定浓度的辛酸钠(SC)存在下获得了胶束样品(请参见表4)。

然后,将生育酚的药物越来越多地添加到胶束中,以找到药物在胶束中溶解的上限(请参见表5)。

在最后一步中,将F127普鲁尼克酸和药物一起越来越多地添加到混浊溶液中,旨在确定混浊和澄清的区域(请参见表6)。

在第三种情况下,首先,我们准备了包含F127 普朗尼克,辛酸钠(SC)和PBS的溶液。

然后,将溶液用油+药物溶液(摩尔比为1:1)滴定至浑浊(请参见表7)。

然后,将F127普朗尼克与油/药溶液(1:1摩尔比)一起添加到该混浊溶液中,目的是确定混浊和澄清区域(请参见 Table 8).

重要的是要提及的是,用一定浓度的SC和/或油和/或药物和/或油和/或油:药物滴定溶液,直到目视观察溶液的浊度和/或透明度。

动态光散射理论

动态光散射(DLS)是一种有用的测量方法,用于表征胶体纳米粒子的动态参数,例如扩散系数和粒径。随时间变化的散射光强度是一个波动量,取决于纳米粒子在溶液中的大小,布朗运动和扩散行为以及溶剂的粘度。可以根据归一化自相关函数g来测量波动1(τ),在给定的延迟时间内,τ [35-42].

 (1)

实验上,g的强度自相关函数2(q, τ)确定为以下[33-40]:

 (2)

这里, E* 是E的共轭复数。g的归一化自相关函数2(q,τ) is converted to the autocorrelation function of the scattered electrical field of g1 (q, τ)由Siegret关系[33-40]。

g2 (q,τ ) = 1+ |A exp (−Γô )|(3)

其中,A是一个工具常数。对于包含单分散颗粒的系统,g1(q,τ)由单个指数衰减曲线说明,如下[33-40]。

g1 (q,τ ) = A exp (−Γô ) (4)

的衰减率 Γ转换为扩散系数 by using [33-40]:

D=Γ/q2 (5)

q是粒子[59-63]的散射矢量。最后,纳米颗粒的扩散系数可以用R的流体动力学尺寸来衡量h 根据斯托克斯-爱因斯坦关系[33-40]:

 (6)

哪里 K is Boltzmann’s constant, T 是以K为单位的温度,并且 η是溶剂的粘度。

动态表面张力

通过使用最大气泡压力工具来表征样品的动态表面张力。在当前的表征中,在溶液中形成新气泡所需的压力由压力传感器表征,并将结果传输到示波器。

结果与讨论

如前所述,开发一种设计生物相容性混合胶束和微乳状液以增加药物的稳定性,药物溶解度以及在活体系统中更有效的药物释放和给药的系统方法是药学科学领域的一项重要挑战。在当前的研究中,通过混合不同成分,包括Pluronic F127作为表面活性剂,辛酸钠(SC)脂肪酸作为辅助表面活性剂,丁酸乙酯(EB)作为油,合成了生育酚负载的水包油型F127微乳液。 pH 7.4的磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液中加入生育酚作为药物[5-7,21-27]。在目前的工作中,合成了具有不同组成的不同胶束,并用某些组分进行了滴定,以进行浊度或透明度研究[5-7]。

在没有药物(生育酚)的情况下,F127微乳中油(丁酸乙酯)增溶上限的研究

在第一种情况下,首先,我们 prepared a solution containing F127, ethyl butyrate, and PBS in the absence of drug.

然后,在不存在生育酚药物的情况下,以0.114至2.641 M的不同浓度的辛酸钠(SC)滴定溶液,以得到水包油型微乳状液(表1)。

结果,在一定浓度(2.641 M)的辛酸钠(SC)存在下获得了水包油F127微乳液样品。

在这种情况下,如表1所示,当以固定浓度的F127和油将0.02641摩尔的辛酸钠(SC)添加到Pluronic F127和丁酸乙酯(油)的PBS溶液中时,就会出现透明性。换句话说,在不存在药物的情况下,通过使用一定浓度(2.641 M)的SC获得的水包油F127微乳液。

然后,在没有药物的情况下向水包油F127微乳液中添加油(除了初始油),浓度从4.304到42.183 M越来越多,以求出F127微乳液中油的增溶上限(表2)。

如表2所示,在这种情况下,我们发现对于不存在药物的水包油型F127微乳液,当将0.42183摩尔的油(EB)加入到F127微乳液溶液中时,会产生浑浊。

在此部分中,当每1分子SC添加约16分子油,而每1分子SC添加约4分子油时,会发生水包油F127微乳浊度(无药物)。 F127。

因此,F127微乳液中油的增溶上限为42.183M。

在最后一步中,将F127普鲁尼克酮与油(纯液体)一起添加到浊溶液中,目的是确定浑浊和澄清的区域(请参见表3)。

根据表3中的数据,用油和F127滴定F127微乳状液(无药物)的相关曲线,以确定无药物时的浑浊/透明区域,如图3所示。

很明显从 Fig. 3 that there is a linear relation between solbulization capacity of oil and F127 surfactant in the solution.

在这些情况下,我们观察到在临界Pluronic F127浓度(1.1643 M)下,系统呈凝胶状透明性

可以说,随着F127浓度的增加,溶液的粘度也增加。

我们还绘制了油的浓度与F127的关系曲线,以确定F127与油的最佳结合比例,具体取决于 Table 3. Fig. 4 shows the result 这个情节。

从图4中可以看出,油和F127的最佳结合比率是每2分子F127约有1分子油。

可以说,当将F127加入溶液中时,可以在出现凝胶状状态之前添加更多的油。该观察结果表明,F127 / SC纳米胶束在与本体溶剂中存在的SC分子相互作用之前,充当系统内油分子的汇。在F127的临界浓度下,所有SC分子都与F127结合,并且不再自由存在于本体溶剂中[5-7]。

在无油(丁酸乙酯)的情况下,在胶束中增溶药物(生育酚)的上限的研究

在研究的第二种情况下,将Pluronic F127和药物(纯液体)在PBS(无油)中的溶液用辛酸钠(SC)滴定,浓度从PBS中的0.114到2.641 M不等(表4)。

在这项研究中,我们发现对于Pluronic F127和药物(纯油)在PBS(不含油)中的溶液,当将0.02641摩尔辛酸钠(SC)添加到溶液中时会发生透明性。

换句话说,通过使用一定浓度(2.641 M)的SC获得的无油胶束。

然后,在无油的胶束中,从0.09984到7.685 M的浓度越来越多地添加药物(生育酚),以求出F127胶束中药物溶解的上限(表5)。

在这种情况下,我们发现对于不含油的F127胶束系统,当将0.07685摩尔药物(生育酚)以一定浓度的F127和SC添加到上述透明溶液中时,会发生混浊。

换句话说,我们发现,对于F127胶束系统,当每1分子SC添加约3分子生育酚,而每1分子F127添加约853分子药物时,会发生混浊。

因此,在这种情况下,在不存在油的情况下,F127胶束系统中药物的增溶上限为7.685M。

然后,为了获得浑浊的溶液,将更多的F127与药物一起加入,以确定浑浊和澄清的区域(表6)。

根据表6中的数据确定在无油的情况下混浊/澄清区域的,与用药物和F127进行的PBS + SC + F127 +药物滴定有关的曲线如图5所示。

很明显从 Fig. 5 that there is a linear relation between solbulization capacity of drug and F127 surfactant in the solution.

在这些滴定中,我们观察到在临界Pluronic F127浓度下,系统呈凝胶状透明性(0.5803M)。

We also plotted the concentration of drug versus F127 to determine the optimal binding ratio of F127 to drug. Fig.5 shows the result 这个情节。

如图6所示,每100分子F127中,药物与F127的最佳结合比例约为4分子药物。

这表明SC和药物分子之间的静电相互作用在生育酚与微乳液中F127分子的结合过程中起主要作用。

但是,当将F127添加到溶液中时,可以在出现凝胶状状态之前添加更多的生育酚。该观察结果表明,F127 / SC纳米胶束在与本体溶剂中存在的SC分子相互作用之前,充当系统中生育酚分子的汇。在F127的临界浓度下,所有SC分子都与F127结合,并且不再自由存在于本体溶剂中[5-7]。

因此,首先,生育酚的药物在饱和之前分配到F127 / SC纳米胶束,并因此溶解到微乳液的本体相中。

F127微乳中油和药物(1:1摩尔比)增溶上限的研究

在第三种情况下,首先,我们准备了包含F127 普朗尼克,辛酸钠(SC)和PBS的溶液。

然后,将溶液用油+药物溶液(摩尔比为1:1)滴定至浊度(请参见表7)。

值得一提的是,含有油(纯液体)和药物(纯液体)的摩尔比为1:1的油+药溶液。

对于该系统,F127和辛酸钠(SC)的浓度分别保持固定在0.009和2.641 M,油和药物的浓度从0.02124变为0.125M。

在这种情况下,如表7所示,在一定浓度的药物+油溶液(0.125 M)下,溶液(含有Pluronic F127,辛酸钠(SC)和PBS)出现混浊。

换句话说,我们发现,每100分子SC加入约4分子油+药物混合物(摩尔比为1:1)和约14分子油+药物混合物(摩尔比为1:1)时,会发生混浊。每1个F127分子添加1。

在这种情况下,F127微乳中油和药物溶液(摩尔比为1:1)的增溶上限为0.125M。

然后,将F127普朗尼克与油+药溶液(摩尔比为1:1)一起添加到该混浊溶液中,目的是确定混浊和澄清的区域(表8)。

根据表8中的数据确定浊度/净区的与用F127和PBS:SC + F127 +油:药物溶液(摩尔比为1:1)和油:药物滴定有关的曲线如图7所示。

很明显从 由图7可知,油:药物的溶解能力与溶液中的F127表面活性剂之间存在线性关系。

在这些滴定中,观察到在临界普卢尼克F127浓度下,系统为凝胶状透明液体(0.822 M)。

我们还绘制了油:药物混合物的浓度(1:1摩尔比)与F127的关系图,以确定F127与油:药物混合物的最佳结合比(1:1摩尔比)。图8显示了结果 of this plot.

如图8所示,每5分子F127,油:药物混合物和F127的最佳结合比约为4分子油+药物(1:1摩尔比)。

该结果表明,溶液中涉及的组分之间的静电相互作用在将油:药物混合物的分子(摩尔比为1:1)与微乳液中的F127分子结合中起关键作用。

图9显示了与F127普朗尼克相比具有不同成分的PBS中溶液的滴定。

通过比较上图中的结果,可以得出微乳液的胶凝阈值取决于具有油,药物和油与药物(摩尔比为1:1)组分的系统滴定类型。

从图中可以清楚地看出,微乳液中F127的油和油+药物(摩尔比为1:1)的溶解能力比微乳液中F127的生育酚溶解能力更大。

换句话说,生育酚与F127在微乳液中的溶解能力几乎与油和油+药物(摩尔比为1:1)在微乳液中的溶解能力几乎恒定。

动态光散射

FLS微乳的自相关函数与DLS工具获得的弛豫时间的函数关系如图10所示。

根据F127微乳液自相关函数的分析,F127微乳液的扩散和流体力学尺寸如图10所示。

动态表面张力(DST)

广泛认为,动态表面张力(DST)是测量可用于参与新创建的表面并稳定新表面的表面活性剂分子的关键参数。

通过动态表面张力测量获得的与表征样品有关的结果如图11所示。

图11中显示的结果表明,表面张力的行为取决于混合物的类型。

众所周知,通过微乳液的DST,由于产生气泡而形成新的表面,潜在的位置将为稳定新界面提供表面活性剂分子,以提供表面活性剂分子,这些位置将来自液滴,微胶粒和微滴乳液的界面。在系统[5-8]中。

从图11的结果可以明显看出,对于F127,SC和药物在PBS中的溶液,其表面张力要同时高于F127,SC和油在PBS中的溶液的表面张力。

该观察结果可以归因于F127,SC,药物在PBS中形成的新界面的稳定性低于F127,SC,石油在PBS中形成的新界面的稳定性,这是因为系统中F127,SC溶液中表面活性剂分子的供应量很少,药物在PBS中比其他溶液[5-8]。

换句话说,该结果表明,F127,SC和药物在PBS中的液滴微乳液的稳定性要高于F127,SC和石油在PBS中的溶液,这是由于溶液中体系中表面活性剂分子的供应不足PBS中F127,SC和药物的含量要高于其他溶液[5-8]。

另一方面,图11中显示的结果表明,所有样品在较高时间的DST值几乎恒定,可以根据系统中存在的表面活性剂分子无法扩散到以下事实来合理化此事件:新创建的界面在更高的时间[5-8]。

同样,所有样品在较低时间的DST降低反映了表面活性剂分子可以从系统快速扩散到新表面,包括液滴微乳液和/或胶束的体积或界面[5-8]。

结论

在目前的工作中,通过简单的浊度或透明度实验研究了疏水性药物(生育酚),油(丁酸乙酯)和油+药物(摩尔比为1:1)对F127普鲁尼克微乳液的增溶能力。 。合成了各种组成的基于Pluronic F127的水包油型微乳液,分别用浓生育酚药物,丁酸乙酯油和油+药物(1:1摩尔比)滴定,以确定透明/浑浊的过渡区。我们发现,在Pluronic F127微乳液中添加生育酚,油和油:药物会在微乳液中产生混浊/透明区域,直至F127的临界浓度。在F127的协调下,溶液胶化。其他实验表明,当系统中存在游离的SC分子与药物,机油以及机油和药物的混合物(摩尔比为1:1)相互作用时,就会发生混浊。根据我们的结果,可以得出结论,在F127的临界浓度下,本体相中存在SC分子自由地与生育酚,油和油:药物分子相互作用。该方法用于确定SC与F127的最佳结合比以及药物,油和油:药物与F127的最佳结合比。结果表明,根据带正电的药物和带负电的SC,静电相互作用在水包油型微乳液对生育酚的吸收中起重要作用。

样品的动态表面张力实验表明,PBS + SC + F127 +药物的DST高于其他组合物。

利益冲突

作者宣称他们没有利益冲突。

 

 
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