纳米凝胶:用于药物输送系统的多功能纳米载体平台:综述

文件类型:审查文件

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1 扎博尔大学物理系,伊朗扎博尔

2 Shahid Bahonar克尔曼大学青年研究协会化学系,伊朗克尔曼

3 扎博尔医科大学青年研究员协会,伊朗扎博尔

4 Shahid Bahonar克尔曼大学理学院化学系,伊朗克尔曼

抽象

如今,由于纳米技术的独特优势,其在不同生物医学领域(例如药物输送)中的应用正在增加。考虑到这一点,人们普遍认为作为纳米级网络聚合物颗粒的纳米凝胶由于其独特的特性(例如高负载能力,可持续性等)而对作为生物相容性纳米载体的药物输送系统产生了重大影响。纳米凝胶具有三维结构,该三维结构包含亲水性或亲水性聚合物链,它们可以物理或化学吸收大量水而不会溶于水,因此聚合物结构是可逆的,并且具有溶胀的能力。这些纳米材料是使用聚合前体和非均相聚合单体制成的,最近,一些研究人员已经报道了基于光学过程的网络化纳米凝胶。在这篇综述中,我们将尝试解决合成纳米凝胶的方法,并以药物系统为例研究它们在药物输送系统中的应用。

关键词


介绍

如今,纳米技术目前在各种研究趋势中得到应用,例如药物纳米载体系统(DNS)[1],医学成像[2],癌症治疗[3],诊断测试[4]等,以治疗多样性癌症以改善医学诊断方法。与大量药物递送系统相比,纳米载体可以控制药物向细胞内的释放[5]。另外,它们可以在注射后在血液循环系统中循环以及将药物递送至靶标的能力[6]。纳米材料的这一方面在癌症治疗中特别有用,因此,根据增加的通透性和抑制性,纳米载体系统的准确设计是靶向治疗该疾病的一个特殊因素[7-8]。在药物输送系统(DDS)中,患者’s细胞受到配体或抗体的附着攻击[9]。考虑到这一点,作为具有调节性能的基于聚合物的材料的纳米凝胶颗粒被应用于药物输送中的各种应用[10]。纳米凝胶是尺寸小于100 nm的网状聚合物颗粒,可形成类似于水凝胶的亲水性聚合物[11]。迄今为止,纳米凝胶已作为生物相容性纳米载体被引入生物医学和生物技术科学中[12]。另一方面,纳米凝胶被用于各个领域,例如传感器[13],生物医学[14],体内成像检测器[15],水净化[16],催化剂[17]和生物活性支架的生产[ 18],但它们对DNS的影响最大,因为它们具有携带药物的能力和显着的可持续性[19]。在纳米凝胶中,生物活性分子可以根据其流体转移特性吸收大量水,纳米凝胶的尺寸明显小于生物活性分子的孔径[20-22]。的 水凝胶纳米颗粒化学(共价键)或物理键在一起[23](无共价键),并且它们具有通过氢,静电和疏水相互作用转换为初始结构的高能力[24]。 Chaco等人从聚乙二醇(PEG)的化学网络中合成了纳米凝胶,因此他们应用了聚乙烯亚胺(PEI)配体来释放寡核苷酸麻醉药[25]。在Akiyoshi等人[26]进行的一项针对自组织两亲聚合物的研究中,通过使用水中含有胆固醇的多糖作为DDS的纳米载体,制备了物理网络化的纳米凝胶[26]。毫无疑问,癌症是研究纳米凝胶的挑战性问题之一。尽管很长一段时间,这些系统不仅已用于DDS的合成方法,而且还用于其他系统的合成方法,例如量子点[27],MRI(磁共振成像)造影剂[28]和其他诊断情况。设计不同的聚合物系统已导致配制具有独特物理和化学特性的纳米凝胶(图1)[29]。同样在表1中,给出了纳米凝胶的种类,性质及其应用[78]。 结果,如今,研究人员已将纳米凝胶设计为有效的纳米平台,以封装具有特定化学性质的生物活性物质,例如细胞因子[30],核酸[31]等,用于治疗癌症和自身免疫性疾病[32]。 ]。

纳米凝胶的合成方法

在本节中,纳米凝胶的制备方法分为三个步骤:1)活性两亲性聚合物的自组装; [33] 2)乳液; [34]和3)纳米模板[35]。

活性两亲聚合物的自组装

在该方法中,制备两亲聚合物,使得公认的活性基团位于基础聚合物结构上。这些聚合物具有在水性介质中进行表面活性剂自组装(胶束)的能力,因此纳米凝胶将在网络化和胶束固定过程之后制备。通常,胶束的网络化是基于化学机理完成的,这完全与合成共聚物的结构有关[36-38]。下面介绍了该途径中纳米凝胶的构建以及与根据化学方法合成纳米凝胶有关的一些实例。例如,在通过添加底漆的聚合过程中,凝胶化过程可以通过二硫键(S-S)完成[39]。基于硫醇被硫辛酸-葡聚糖结构取代的纳米凝胶的合成是与所述方法相关的一个例子(图2)[40]。在该过程中,硫辛酸被附着到葡聚糖上,该附着过程通过在水性介质中的自组装而发生。然后,将药物加载到纳米颗粒中,然后由二硫苏糖醇(DTT)的使用者形成药物加载的纳米凝胶[40]。值得一提的是,在当前的过程中,降解酶导致S-S键断裂,导致药物释放瞬间发生(图3)[40]。 Woolley等人已经报道了使用胺基团[41-43],活化的酯[44],羧酸[45]和异氰酸酯[46]来创建纳米凝胶的多种方法,这些方法与共聚物的主要结构有关。在网络聚合物(纳米凝胶)上形成的两性离子壳 经由2-(二甲氨基)乙基丙烯酸甲酯-2-四氢吡喃基甲基丙烯酸酯(DMAEMA-THPMA)的共聚物前体通过1,2-双-(2-碘乙氧基)乙烷(BIEE)和四氢吡喃(THP)水解Armes等人[47]已有报道。 Hawker等人通过基于点击化学产生交联来进行凝胶纳米结构的合成。在这种方法中,烷基化和叠氮化物基团存在于主要结构中,因此它们是使用共聚物的自组装和增强网络作用剂制成的[48]。他们在研究中还提到了基于香豆酮光学试剂的交联和纳米凝胶的形成[49]。

乳化液

在该合成过程中,单体的聚合反应发生在异相中,并形成了纳米凝胶。通常,该方法涉及普通和可逆乳液[50-51]。很少有研究报道通过水-油(W / O)乳液工艺制备纳米凝胶的方法。换句话说,聚合反应在水中的溶剂单体之间完成 含有几个官能团的单体可以合成网络化的纳米凝胶[50]。在一项研究中,Peppas等人通过使用紫外线制备基于反相乳液的纳米凝胶,制得了与聚甲基丙烯酸(PMA)分子共轭的聚乙二醇(PEG)纳米颗粒的悬浮液[52]。最近,Matyjaszewski et al。报道了原子转移自由基聚合(ATRP)。在这种肮脏中,纳米凝胶通过聚合网络产生。通过选择双功能单体的硫键进行该程序[53]。

纳米模板

这种方式的基础是使用纳米颗粒作为模板,其中最知名的是脂质体[54]。脂质体是由两层磷脂组成的囊泡结构的显微镜,该脂质层被包裹在其周围的水空间中[55]。该方法由于其无毒[56]和可生物降解性[56]之类的优势而普遍用于合成纳米凝胶。这些纳米材料的水芯是聚合反应的良好场所,最终通过除去模板,可以制得纳米凝胶[57-58]。在Sudhakar等人的一项研究中,通过使用原位聚合工艺合成纳米凝胶,首先,设计了用聚(N-异丙基丙烯酰胺-共-丙烯酰胺)(P(NIPAM-co-AAM)修饰的脂质体),结果将它们用于DNS应用程序[59]。 Zoratto利用脂质体模板[60]进行了纳米凝胶的杂化胆固醇衍生物。该方法的独特优势之一是空心纳米凝胶的合成。例如,通过选择金的纳米颗粒作为模板,其表面的聚合物变成水凝胶,并通过KCN去除模板,得到了空心纳米凝胶的产物,如图4所示[61]。在滕等人的其他研究中,在一般过程中开发了使用乙二醇壳聚糖(GC)和聚环氧乙烷(PEO)的前体合成纳米凝胶的方法[62]。通常,将来这种合成方法对于组成药物载体纳米凝胶将显示出清晰的视野。

药物中的纳米颗粒

新型生物医学纳米凝胶系统基于其重要特性,如高封装药物的能力[63],封装不同药物的能力[64],均匀性[65],尺寸可调[66],易于使用等,被视为DDS。制剂[67],最低毒性[68],血清稳定性[69]和外部反应能力[70]。用于药物递送的天然衍生的纳米凝胶可以由天然聚合物如胶原蛋白,白蛋白等合成[25]。另一方面,聚合物包括聚乳酸,聚乳酸-聚乙二醇糖蛋白,聚丙烯酸酯(PC),聚甲基丙烯酸酯(PMA)和聚(ε-己内酯)是制备用于合成纳米凝胶的聚合物的某些实例[25]。尽管纳米凝胶通常是球形颗粒,但是与纳米凝胶合成相关的最新进展已导致合成具有不同形状的纳米凝胶,例如具有至少一个具有均匀结构的聚合物网络层的核-壳结构[25]。由于纳米凝胶的高度亲水性和高度生物相容性,它们适合放置无机纳米结构,药物和生物分子,但对它们的凝胶状性能没有直接作用。与一些中空载体,金属有机骨架(MOF),脂质体和量子点[26]等纳米载体相比,能够封装多种具有不同物理性质的生物活性材料的能力是这些纳米颗粒的一个特殊优势。

纳米凝胶网络可防止被包封的生物分子在体内被破坏和清除,并在释放过程中将其很好地分布在目标位置,从而制造出可控制的响应,从而使其具有水凝胶的功能,例如溶胀[71-72]刺激性的适应性[70]和灵活性[73]。然而,进行的研究证实了纳米凝胶应用的多样性及其释放系统的多样性。杜等。合成了具有不同电荷的特殊纳米凝胶,以吸收肿瘤细胞并释放阿霉素。这些纳米凝胶是通过聚(甲基丙烯酸2-氨基乙酯盐酸盐)(PAMAH)生成的(图5)。

在35分钟内,与该系统相关的Zeta电势在-17 mV至0 mV的范围内,并通过pH进行确认 <7种媒体。同样,与负载的阿霉素PAMA-DMMA系统有关的释放速率表明,随着pH的降低而增加[74]。换句话说,已经研究了治疗性分子的释放以治疗炎性疾病。在治疗中,这种基于动态光的免疫系统巨噬细胞会受到攻击。 Schmit等人开发了基于壳聚糖的透明质酸(HL)负载纳米凝胶,用于转运巨噬细胞。然后,在纳米凝胶上加载不同的敏化光源之一,例如四苯基卟啉四磺酸盐(TPPS4),四苯基氯四羧酸盐(TPCC4)和二氢卟酚e6。 他们在研究中发现,TPPS4和TPCC4纳米凝胶在黑暗条件下与小鼠和人THP-1的巨噬细胞RAW 264.7结合使用时是安全的,而Ce6纳米凝胶具有毒性。 结果,进一步的研究表明它们在不到4小时的时间内被靶细胞摄取,并积累在细胞质及其细胞器中[75]。

近年来,已经通过使用纳米凝胶研究了麻醉药的释放。在Yin等人进行的一项研究中,他们报告了具有聚()聚合物前体的胶囊化利多卡因可生物降解纳米凝胶。ε-caprolactone) –聚(乙二醇)-聚(ε-己内酯)(PCL-PEG-PCL)纳米粒子。结果表明,这些纳米载体对这些材料的长期作用有极大的影响,并且很容易用于外科治疗[76]。

通过控制聚合物的不同网络密度,已通过Soni等人引入了具有有用的药物吸收潜力和受控分布的纳米凝胶的合成方法[77]。此外,Vinogradov等人报道了合成的抗癌纳米载体为5-三磷酸核苷(NTP)。NTP在聚合物纳米颗粒内形成了由聚乙烯亚胺(PEI)分子和聚乙二醇极化子制成的胶囊。该模型可以防止癌细胞增殖中的DNA聚合酶活性(RNA)[78]。但是,与其他纳米级递送系统一样,纳米凝胶在生物降解优化,降解机理和组分毒性方面也有局限性。在第一个问题上,通过增加组分比率可以克服。巨噬细胞的吸收可以防止纳米凝胶从血流中迅速消失。在这种情况下,与破坏纳米凝胶化合物有关的机制中存在一些因素,它们会影响药物的毒性,因此有必要考虑这些因素。因此,应该适当地选择纳米凝胶的前体。相反,平滑度规格  纳米凝胶对生物利用度和耐久性具有影响。换句话说,较小的可调节尺寸的纳米凝胶提供了在应用纳米凝胶后增加循环时间的条件,从而使其可以使靶标具有活性或无活性[76-77]。因此,希望具有新结构和强大潜在应用的纳米凝胶的合成可以帮助设计具有高药物吸收率和高载量的DNS。因此,在指定的时间段内可控的封装,分布和释放以及将来对不同疾病的治疗。

结论

在当前的审查中,已尝试引入纳米凝胶作为DNS的载体纳米平台。 在目标DNS中,纳米载体的稳定性以及药物材料的调整释放是一个关键问题。纳米凝胶由于其良好的稳定性而被认为是靶向药物递送的纳米载体。通过适当的设计,它们可能会受到pH值,温度的影响,并立即释放药物。纳米凝胶通过多种途径合成,因此合成方法会影响纳米凝胶产品的规格。通过改变交联来改变药物释放的量,这在纳米颗粒如胶束中是不可能的。该问题导致开发了在药物递送系统中具有良好能力的聚合物纳米颗粒。

 

 
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