聚(乳酸)纳米纤维作为药物输送系统:机遇与挑战

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1 伊斯法罕工业大学纺织工程系,伊朗伊斯法罕84156-8311

2 棉花堡大学纺织工程系,20160,土耳其代尼兹利

抽象

许多科学家已经发现了纳米技术的过程,明确地是纳米纤维,用于透皮用途的药物输送系统。纳米纤维可用于递送药物,并能够持续释放一段时间。聚乳酸(PLA)由于其可生物降解的特性得到很好的分类,因此在生物医学应用中是最后令人感兴趣的合成聚合物。解放军−[CH(CH3)COO]n–)是线性可生物降解的脂肪族聚酯,可以通过发酵和聚合反应从100%可再生生物资源(如稻米和小麦)中衍生出来。 PLA已被FDA批准用于生物材料,例如缝合线,骨板,腹腔网和药物输送系统。
PLA持有立体异构体,例如聚(L-丙交酯)(PLLA),聚(D-丙交酯)(PDLA)和聚(DL-丙交酯)(PDLLA)。
PLGA是PLA和聚乙醇酸(PGA)的共聚物,是最常用于生物医学应用(例如支架和药物输送系统)的可生物降解合成聚合物
本文的目的是强调PLA纳米纤维作为药物输送物质的可能性,并提供有关PLA,PLLA和PLGA纳米纤维作为新型药物输送系统的新进展的全面信息。

关键词


介绍

纳米纤维虽然具有收集米的长度,但其直径却不同于其他具有纳米级的纤维结构,因此被认为是纳米技术与微米级世界之间的关系。许多合成,半合成和天然聚合物已用于生产纳米纤维。电纺纳米纤维提供了几种必要的结构作为药物输送系统[1]。

  1. 电纺丝工艺可用于从两种天然聚合物的多种溶液中制造纳米纤维。
  2. 纳米纤维具有高的表面积与体积之比,从而可以有效地输送亲水性和疏水性药物。
  3. 通过调节各种参数,例如药物与聚合物的比例,纤维直径,形态和/或孔隙率,可以调节药物释放曲线以满足特定的临床用途。

图1表示用于创建药物输送系统的标准电纺方法。

纳米纤维的载药和释药机理

已有报道通过各种技术将药物负载在聚合物纳米纤维中,例如通过包衣,包埋或包囊来控制药物释放动力学[2-4]。如果药物和聚合物可溶于同一溶剂,则可将药物直接溶解在聚合物溶液中,也可将其溶解在[5]中,只要药物和聚合物不溶于相同的溶剂,则药物可溶于少量的其他溶剂,然后再添加到聚合物溶液中[6-8]。在药物和聚合物在公共溶剂中不溶的各种方法中,可以将药物溶解在与其中聚合物不溶解的溶剂不混溶的溶剂中,并且可以将两种溶液装入单独的毛细管中以同轴电纺丝,或者可以将两种溶液混合,形成可以电纺的乳液[9,10]。这种策略导致药物在聚合物基质中的封装[11,12]。然而,在制造纳米纤维之后,还有另一种用于装载药物的系统[5,13]。在该系统中,药物通过将纳米纤维浸入药物溶液中而被吸收到纳米纤维中[14-16]。药物从纳米纤维中释放主要是通过以下机制:从纳米纤维表面层解吸,通过纳米纤维的通道和孔扩散或基质降解[17-19]。可以通过选择聚合物并控制纳米纤维的直径,孔隙率,几何形状和形态,并在纳米纤维生产过程中调节众多加工变量来改变药物释放动力学[3,20,21] 。图2显示了纳米纤维中载药的各种方法的示意图。

图3显示了药物分子与纳米纤维之间物理和化学相互作用的方案。

控制纳米纤维的药物释放

可以通过释放速率控制策略来使用纳米纤维[3,22]。纳米纤维释放的药物可能是由于药物从表层解吸,从孔扩散和/或基质降解[23,24]。纳米纤维的非活性(聚合物或其他材料),孔隙率,形态和几何形状的选择可能会影响所有这些药物释放过程[22,25,26]。通常,基于减小直径的纤维具有增加的表层面积和溶解速率的说法,从中反映出纳米纤维的直径越快,释放速度就越快[6,27,28]。先进的结论建议不能仅通过直径来释放药物,同时要考虑孔隙率的影响[4,24]。反复发现,与孔隙率低的细纤维相比,孔隙率高的较粗纳米纤维释放药物的速度更快[26,29]。纳米纤维排列是识别药物释放的多种因素,由于提高了吸水亲和力,通常将随机设计与药物释放更快相关[6,10,13]。

影响药物释放的药物相关因素

影响其释放形式的药物相关因素是纳米纤维 载药量分子量药物的物理状态溶解度和 药物-聚合物相互作用[30]。通常,较高的载药量与更快的释放有关[31,32]。药物的晶体排列沉积在纳米纤维外部并提供爆发释放[9,33];而无定形排列则沉积在内部更深处,并以持续的方式释放。低分子量药物以其快速释放速率而闻名[2,5,34]。图4展示了影响药物释放的药物相关因素。

聚乳酸(PLA)

解放军−[CH(CH3)COO]n–)是一种线性的,基于生物的,可生物降解的和可生物吸收的脂肪族聚酯(图5)[35、36],可通过发酵从100%可再生生物资源(例如稻米,小麦和甘薯)中获得和聚合[37,38]。 PLA已被FDA批准用于生物材料,例如伤口敷料,缝合线,骨板和药物递送系统[34,39-41]。

聚(L-丙交酯)(PLLA)

PLA持有立体异构体,例如聚(L-丙交酯)(PLLA),聚(D-丙交酯)(PDLA)和聚(DL-丙交酯)(PDLLA)。由于其优异的生物相容性和机械性能,PLLA在医学上获得了极大的关注[34]。

聚(乳酸-共-乙醇酸)PLGA

PLGA是PLA和聚乙醇酸(PGA)的共聚物,是最常用于生物医学用途(例如支架和药物递送系统)的可生物降解合成聚合物[11,42-44]。

PLA,PLLA和PLGA纳米纤维作为药物输送系统

对于药物输送用途,PLA,PLLA和PLGA纳米纤维已被广泛用于各种系统中,例如与植物结合的纳米纤维,覆盖有其他聚合物的纳米纤维,含有化学添加剂的纳米纤维,多孔纳米纤维。结合生长因子,这些因子将在下面的[16、31、37、40]中详细报告。 。在所有情况下,各种类型的药物都被掺入到纳米纤维中[23,31,45,46]。研究了药物释放类型,以评估纳米纤维作为药物传递材料的行为。通过SEM,AFM和荧光显微镜对纳米纤维进行了研究。通过FT-IR对样品的化学结构进行了表征。以及机械性能(年轻’纳米纤维的模量,拉伸强度)被检查。这些估值的结果也将在接下来的页面中简要定义。

由Birhanu构建的新型地塞米松释放PLLA / Pluronic P123多层纳米纤维 等。等 [47]是药物输送的理想选择。药物被装载在中央层。所构建的支架具有适当的表面层性质,但是具有各种机械强度以及成骨性增殖和分化。支架的药物释放特征是多种多样的:单层支架在第一天就显示出爆发释放,而多层支架则控制了地塞米松的控制释放,并具有更好的成骨作用。因此,为了在支架植入位置控制释放药物和/或生物活性分子,必须存在一个覆盖载药层的层[47]。通过溶液吹纺法组织了具有不同PLA / PEG比值的PLA和PEG纳米纤维样品。 Terpinen-4-ol是一种茶树油(互叶白千层)的主要植物成分,被掺入了纳米纤维中。 PEG用作增塑剂,导致PLA结晶度降低。加入PEG控制可加快药物释放。含有萜品四醇的样品对细菌显示出有效的抗菌活性 A.放线菌 [48]。斯卡法罗 等。人[31]探索了将CAR掺入PLA纳米纤维中的可能性。有效地配制了均匀分散的CAR的PLA纳米纤维。结果表明,CAR与PLA具有良好的兼容性。从PLA纳米纤维中有规律地释放CAR允许长达144小时的重要抗微生物活性。将样品浸入PBS中保持37 °6小时后,C释放的碳占集体CAR释放总量的60%以上,随后24 h迅速升高。在检查结束时,释放的CAR量约为装载量的90%[31]。构建了具有阿霉素定义释放度的PLA纳米纤维。探索了浓度,距离,施加电压,温度和流速等技术因素对PLA / DOX纳米纤维平均直径的影响。 DSC被用来识别DOX在纳米纤维中的存在。 DSC结果表明DOX有效地负载在纳米纤维中。 体外 磷酸盐缓冲液和醋酸盐缓冲液中最佳和未优化样品的药物释放证明,扩散是纳米纤维的主要药物释放机制。与最好的纳米纤维相比,非最好的纳米纤维观察到了最初的爆发释放[49]。齐科夫斯基 等。人。 [50]评估了PDLLA(聚D,L-(乳酸))/ PCL聚(ε-己内酯)纳米原纤维基质通过喷射喷雾获得并具有环丙沙星(CIF)。在基质纤维直径,机械性能和降解方面评估了CIF组合的效果,而在各种pH的缓冲液中定量了从各种PDLLA / PCL比的聚合物共混物中释放的抗生素。 CIF晶体分散在纳米纤维中,没有广泛的嵌入。 CIF释放曲线不受聚合物共混比的控制。然而,持续释放被认为超过23天。由于抗生素的pH依赖性溶解性,在酸性条件下突释更加突出[50]。将含有羟丙基甲基纤维素(HPMC)和四环素盐酸盐(THC)的PLA纳米纤维从氯仿-丙酮(CA,80:20 v / v)和2,2的两种溶剂中溶液纺丝。 2-三氟乙醇(TFE)。 FT-IR结果表明纳米纤维中HPMC和THC的有效结合。此外,纳米纤维中PLA和HPMC之间发生了相分离。具有HPMC的纳米纤维具有优越的抑制区域  大肠杆菌 and 李斯特菌 比那些没有HPMC的人。这是由于HPMC与水接触后能够膨胀并释放出更多的四氢大麻酚[51]。江 等。等 [51]评估了通过电纺丝法构建的负载四环素盐酸盐的PLA /壳聚糖(PLA / CS / Tet)纳米纤维的释放行为。电纺丝溶液是Tet,CS甲酸溶液和PLA氯仿/乙醇溶液的混合物。 PLA / CS纳米纤维中CS和PLA之间的界面被批准为氢键。 Tet的结合使纳米纤维的直径略有减小,Tet量低于30%。 PLA / CS / Tet纳米纤维在累积释放逐渐增加之前的前4小时内显示出很小的初始破裂,释放量随着Tet数量的增加而增加。 Fickian扩散模型可以表明抗菌纳米纤维的Tet释放(),释放曲线显示出两个连续的阶段(图2)。 3)。 PLA / CS / Tet纳米纤维表现出可操作和可支持的居住环境 金黄色葡萄球菌,随着Tet量增加到20%以下,抗菌活性迅速提高[51]。制备了含有10、20或30 wt%布洛芬(IBP)的纳米纤维PLA支架,并计算了IBP释放曲线。在研究IBP发行档案时看到了两种样式。首先,可以预见的是,与室温相比,升高的温度(37°C)使IBP负载的PLA支架释放的IBP更大。其次,在37°C时,装有30 wt%IBP的PLA支架产生了最高的IBP释放,在336 h达到0.25 mg。在室温和37°C下,数据均建议支架中的IBP浓度与IBP释放量之间存在直接相关性。  体外 评估了通过改变IBP浓度对支架的人表皮角质形成细胞(HEK)和人真皮成纤维细胞(HDF)的细胞毒性,并与纯PLA纳米纤维支架进行了比较。具有20 wt%IBP的PLA纳米纤维可支持人皮肤细胞的活力和增殖 体外,减少伤口减少 体内,并且当植入皮肤细胞时,进一步发展了新的血管生成[52]。聚乙二醇(PEG)是一种亲水性聚醚,可通过各种分子量商购获得 分布狭窄。为了评估分子大小通常对释放速率和总释放量的影响,选择分子量分别为2000、6000、10000和20000 g / mol的PEG作为模型分子。 PEG对药物释放具有重大影响。在一项工作中,将PEG添加到聚合物溶液中,并通过电纺丝掺入PLA纳米纤维中。探索了这些分子在水介质中的释放行为。发布实验暴露了两种风格 –除纳米纤维聚合物的类型外,释放速率还取决于模型PEG的分子量。大分子比小分子迅速释放。释放速率和总释放量与所掺入分子的分子量绝对相关[53]。负载Mefoxin(抗生素药物)的PDLLA纳米纤维,其通过增强仪器性因素来制造,例如电场,浓度,盐添加量和进料速度。纳米纤维在20 mL缓冲溶液中处理 体外 药物释放检查。 根据释放曲线确定了在48小时内药物的全面释放[54]。里 等。等 [55]构造了PDEGMA(聚(二(乙二醇))甲基丙烯酸甲酯)和P(LLA-CL)(聚(L-乳酸-co-co-ε-己内酯)通过静电纺丝固定抗生素环丙沙星(CIF)。 XRD(X射线衍射)显示药物在电纺丝后以无定形物理形式存在。纳米纤维表现出独特的热敏特性,并提供超过160 20小时的CIF持续释放 体外。纳米纤维可以支持成纤维细胞的增殖,并且通过改变温度,细胞可以简单地附着在纤维上或从纤维上分离。抗菌性 检查证明载有环丙沙星的纳米纤维可有效抑制环丙沙星的生长。 大肠杆菌 和 金黄色葡萄球菌。体内 对大鼠的分析表明,CIF加载的P(LLA-CL)/ PDEGMA纳米纤维比纱布和CIF加载的仅由P(LLA-CL)制成的纳米纤维具有更好的伤口愈合特性[55]。 ]。 Javadian1推荐与PEG(聚乙二醇)共聚 等。人。 [56]促进PLA的亲水性,降解速率和结晶。构造并描述了PEG-PLA共聚物的纳米纤维,以用作药物递送系统。 PLA / PEG的三嵌段共聚物生产良好。纳米纤维是通过电纺丝法通过共聚物在DCM(30%)中的溶液制造的。 SEM用于研究纳米纤维的形态和平均直径。通过HNMR和FT-IR(甲烷的存在)检查PLA-PEG-PLA共聚物的组成。 SEM测试检查了纳米纤维的产生。 GPC检查确定了共聚物的平均分子量。通过SEM将纳米纤维的直径暴露在157nm的范围内。此外,DSC用于表征纳米纤维。结果表明他莫昔芬被很好地掺入并均匀地分散在PEG-PLA纳米纤维中[56]。制备了载有头孢噻肟钠(抗生素)的编织PLLA纳米纤维缝合线,效果更好 体内 比丝线缝合[57]。通过溶液吹纺法制备了装载了Copaiba油的PLA和聚(乙烯基吡咯烷酮)(PVP)纳米纤维。这种油是从Copaifera L.提取的,该树是拉丁美洲和西非的热气腾腾地区的天然树。这种油中一些有力的原理是β-bisabolol,一种抗炎药,以及β-石竹烯,一种杀菌和消炎的复合物。用GC(GC:气相色谱)描述了油。纺出PLA和四种含20%(wt%)油的PLA-PVP混合物。 GC分析证明,Copaiba油的主要成分是β-石竹烯,一种公认的抗微生物剂。 体外 Copaiba油挥发物的释放试验在具有PVP的纳米纤维中显示出更高的释放速率。由含有较高PVP的共混物制备的纳米纤维具有优异的抗微生物作用 金黄色葡萄球菌 [58]。研究人员指出,PLA,聚(乙烯-乙酸乙烯酯共聚物)(PEVA)以及两种聚合物的50:50掺混物可将纳米纤维样品用作药物传递结构。将聚合物分别溶于氯仿和四环素盐酸盐(用作模型药物)中,然后将其添加到聚合物溶液中。从单个聚合纳米纤维样品中确认的药物释放速率对于PEVA最高,释放了将近65%的药物,其次是50:50的PLA-PEVA混合纳米纤维样品,其释放量超过了50%。为期5天[4]。 PLGA-头孢唑啉的纳米纤维是通过电纺丝工艺制成的。将头孢唑啉(Cef)溶解在聚合物溶液中,以在溶剂混合物(THF + DMF)中提供CEF和PLGA的均匀单相溶液。预期CEF的结合将导致平均纳米纤维直径的增加,并且CEF颗粒可能会突出到纳米纤维的表面层之外。测试显示,添加ADEF CEF可以增加纳米纤维的直径。但是,纳米纤维的形貌与没有掺入任何CEF的纳米纤维一样光滑。这表明CEF的存在不干扰电纺丝方法[19]。齐 等。等 [43]配制负载盐酸四环素(TCH)的PLGA / Halloysite纳米管复合纳米纤维(PLGA / HNTs / TCH)作为药物输送系统。 PLGA纳米纤维中TCH负载的HNT的结合能够提高拉伸强度并保留纳米纤维样品的三维结构。  体外 样品上培养的小鼠成纤维细胞的活力测试和SEM观察证明PLGA-HNTs-TCH纳米纤维具有细胞相容性。更重要的是,PLGA-HNTs-TCH纳米纤维能够以持续的方式释放TCH药物24天,并显示出仅与所包裹的TCH药物相关的抗微生物活性[43]。在另一项工作中,PLA纳米纤维是通过电纺丝制成的,然后在聚乳酸纳米纤维与TiO结合的条件下,通过将柔红霉素药物(DRC)积聚而制备了PLA纳米复合材料。2 纳米粒子。原子力显微镜和(LSCM:激光扫描共聚焦显微镜)分析证明,相应的药物分子可以在PLA / TiO的表面层上自由自组装2 纳米复合物,可以更有效地辅助白血病K562细胞的药物渗透和积累(图6)[59]。

表1简要描述了各种PLA纳米纤维的释药行为,并在下面显示了分子药物的特性。 Table 2. 发布 (%) 根据以下公式计算。

 

图7显示了各种PLA纳米纤维作为药物输送系统的SEM图像。

结论

在这篇综述中,涵盖了各种类型载药的PLA纳米纤维的释药行为和性能。由于PLA具有生物相容性和生物降解性,因此已被证明是潜在的生物材料,可用于药物输送。另一方面,纳米纤维可用于递送药物,因此PLA纳米纤维是新型材料,可在人体中用作药物载体,用于多种用途,例如伤口敷料和组织工程支架。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

 

 
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